Entschlüsselung und Kontrolle von Proteinaktivitätsnetzwerken beim Glioblastom

• Antragsteller: Igor Cima, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Medizininformatik und medizinische Bioinformatik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555481836

Glioblastom ist ein unheilbarer Hirntumor, bei dem ungefähr 50 % der Patienten innerhalb von 7 Monaten ein Rezidiv erleiden. Die mediane Überlebenszeit unter den derzeitigen Behandlungsmethoden beträgt nur 15 Monate. Gezielte Therapien haben gelegentlich das Überleben von Glioblastom-Patienten verbessert, die spezifische onkogene Treiber wie z.B. NTRK-Fusionen aufweisen. Dies deutet darauf hin, dass auf aktive onkogene Treiber gezielte Behandlungen zu besseren Ergebnissen führen können. Abgesehen von diesen seltenen Fällen hat die Analyse von Genomdaten keinen signifikanten Nutzen für personalisierte Glioblastom-Behandlungen erbracht. Daher besteht ein dringender Bedarf an alternativen Strategien zur Stratifikation von Patienten für effektive, molekular abgestimmte Therapien. Dieser Förderantrag zielt darauf ab, einen neuartigen Ansatz zur Kartierung und Kontrolle von onkogenen Treiberaktivitäten bei Glioblastom zu etablieren und zu validieren. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass es möglich ist, die Aktivität von Hunderten von Krebs-Treibern mithilfe von Transkriptomdaten aus Glioblastom-Patientenmodellen zu quantifizieren, zu bewerten und zu modellieren. Wir liefern erste Benchmark-Daten mit aktuellen Goldstandards und zeigen, dass das Targeting hochrangiger onkogener Aktivitäten, die durch unseren Ansatz identifiziert wurden, Glioblastomzellen ex vivo effektiv abtötet. Der Antrag hat drei spezifische Ziele: 1. Eine umfassende Referenz für die Quantifizierung aller bekannten onkogenen Treiberaktivitäten (n=591) bei Glioblastom zu erstellen. 2. Netzwerke von onkogenen Treiberaktivitäten in ex-vivo Modellen des Glioblastomrezidivs und in verbleibenden Tumorzellen nach der Operation zu kartieren. 3. Onkogene Treiberaktivitäten in Modellen zu verstehen und zu kontrollieren, die dem selektiven CDK4/6-Inhibitor-Behandlungsdruck ausgesetzt sind. Dieser Antrag ist unserer Meinung nach ein bedeutender Schritt zum Verständnis und zur Kontrolle des globalen Netzwerks onkogener Treiberaktivitäten bei Glioblastom. Unsere Methode könnte nicht nur aktuelle genomische Sequenzierungsansätze ergänzen, sondern auch neue therapeutische Strategien aufdecken und die Wirksamkeit der Patientenselektion für molekular abgestimmte Therapien verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Björn Scheffler