Von der Atmosphäre zu den Arterien: Untersuchung parakriner Mediatoren in durch Luftverschmutzung ausgelöster pulmonaler arterieller Hypertonie

• Antragsteller: Dr. Gerrit Bredeck
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555526653

Pulmonale arterielle Hypertonie ist eine verheerende Krankheit, die mit dem zellulären Umbau von Blutgefäßen einhergeht. Veränderungen in den Lungenblutgefäßen wurden mit Entzündungssignalen in Verbindung gebracht, die durch die Exposition gegenüber Luftschadstoffen, insbesondere Feinstaub (PM2,5), der bis tief in die Lunge in die Alveolen gelangt, ausgelöst werden. Von den Alveolarzellen freigesetzte molekularen Mediatoren, die dem Umbau der Lungenarterien begünstigen, sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Trotz der Bestrebungen, Versuche an Tieren (in vivo) zu reduzieren, gibt es kaum alternative Methoden (in vitro) zur Identifizierung solcher molekularer Mediatoren. Ein Ziel dieses Projekts ist es, PM2,5-induzierte Moleküle zu identifizieren, die pulmonale arterielle Hypertonie vermitteln. Ein weiteres Ziel ist die Etablierung einer zellkulturbasierten in vitro Methode, die die Identifizierung dieser molekularen Mediatoren unterstützen kann. Als PM2,5-Probe werden Dieselabgaspartikel verwendet, die vom U.S. National Institute of Standards and Technology als Standardreferenzmaterial 2975 erhältlich sind. Als in vitro Ansatz werden ein primäres menschliches Alveolarmodell und ein chipbasiertes Pulmonalarterienmodell kombiniert. Das Alveolarmodell wird PM2,5 ausgesetzt und das konditionierte Kulturmedium gesammelt und auf das Pulmonalarterienmodell gegeben. Es werden zelluläre und molekulare Marker für Entzündungen und den Umbau der Lungenarterien untersucht. Als in vivo Ansatz werden Mäuse mit PM2,5 exponiert. Es werden PM2,5-Konzentrationen verwendet, die Entzündungsreaktionen hervorrufen. Zusätzlich zu den gleichen molekularen und zellulären Indikatoren, die in vitro untersucht werden, werden in Mäusen hämodynamische und makroskopische Indikatoren bewertet. Um molekulare Mediatoren zu identifizieren, die PM2,5-exponierte Alveolarzellen und pulmonalarterielle Zellen verbinden, also alveoläre Liganden mit einem passenden pulmonalarteriellen Rezeptor, werden Bulk-Transkriptome (in vitro) und Einzelzell-Transkriptome (in vivo) mit einer Ligand-Rezeptor-Datenbank abgeglichen. Die Rolle der identifizierten molekularen Mediatoren wird durch in vitro und in vivo Interventionsstudien bestätigt werden. Als Interventionen werden neutralisierende Antikörper, Antagonisten oder nachgeschaltete Inhibitoren eingesetzt und auf ihre Fähigkeit zur Hemmung der Auswirkungen von PM2,5 untersucht. Die in vitro und in vivo Experimente werden so parallel wie möglich angelegt, um einen direkten Vergleich der beiden Modelle zu ermöglichen. Ein erwartetes Ergebnis dieses Projekts ist die Identifizierung eines molekularen Mediators, der an der pulmonalen arteriellen Hypertonie beteiligt ist und in Zukunft als pharmakologisches Ziel dienen könnte. Ein weiteres erwartetes Ergebnis ist herauszufinden, ob die vorgeschlagene in vitro Methode die indirekten Auswirkungen von PM2,5 auf die Lungenarterie simulieren und somit in Zukunft Tierversuche reduzieren kann.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle