Multiomics-gestützte Profilerstellung und Angriff auf die von EMT/ZEB1 getriebene Plastizität der Antwort auf DNA Schäden

• Antragsteller: Dr. Harald Schuhwerk
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555537070

Therapieresistenz ist ein Kernproblem in der Krebsmedizin, das durch partiell ausgelöste „Epitheliale-zu-Mesenchymale Transition“ (EMT) in Tumorzellen begünstigt wird. Ein wichtiger Auslöser von EMT in Tumorzellen ist der Transkriptionsfaktor ZEB1, ein bekannter Plastizitätsfaktor, aber wie er Resistenz auslöst, ist nach wie vor kaum verstanden. Wie wir kürzlich zeigen konnten, variiert die Expression des EMT-induzierenden Transkriptionsfaktors ZEB1 von Zelle zu Zelle stark in Zellkulturen und Tumoren. Zudem entdeckten wir, dass ZEB1 adaptive Änderungen der DNA Schadensantwort (DDR) auslöst. In dieser Machbarkeitsstudie wurde durch den gezielten Angriff auf eine bestimmte, bereits vor Therapiestart vorhandene DDR-Umstellung verhindert, dass Tumorzell-Subpopulationen, die hohe Levels an ZEB1 (ZEB1hi) aufweisen, eine chemoresistente Fraktion in den Tumoren ausbilden. Das ermöglichte eine teilweise Chemosensibilisierung. Obgleich dies sowohl eine ausgeprägte biologische und translationale Relevanz des Phänomens „DDR-Plastizität“ belegt, als auch sein therapeutisches Potential im Wesentlichen nahelegt, so bleiben doch seine konkreten Erscheinungsformen sowie die zugrundeliegenden Mechanismen seiner Entstehung und Aufrechterhaltung weiterhin unverstanden. Im vorliegenden Versuchsvorhaben soll daher die „DDR-Plastizität“ im Kontext von Standard-Chemotherapien detailliert untersucht werden. Sogenannte „Persisterzellen“, die die initiale Therapie überleben und, wie wir bereits zeigen konnten, mit ZEB1hi Zellen angereichert sind, werden dazu bezüglich Genregulation auf Einzelzellebene sowie epigenetischen Veränderungen im Vergleich zu unbehandelten Zellen charakterisiert. Ein davon entkoppelter, genomweiter CRIPSR-Cas9 Dropout Screen soll parallel dazu essentielle Faktoren für Persisterzellen direkt identifizieren. Aus diesen Ansätzen identifizierte potentielle Schlüsseleffektoren und /-signalwege werden wir in vitro und in vivo systematisch funktional validieren. Insgesamt wird dadurch das Phänomen der ZEB1/EMT-assoziierten „DDR-Plastizität“ und somit auch die Persistenz an sich, besser verstanden, sowie ihre Effektormechanismen etabliert werden. Da diese nicht nur mögliche neuartige Biomarker, sondern auch Therapieziele darstellen, werden sie zur Eliminierung der Persistenz und damit zur Chemosensibilisierung selektiv angegriffen, um tödliche, resistenzbedingte Rezidive zukünftig möglicherweise verhindern zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen