Mechanismen der Rolle von Darmmikrobiota bei biologischen geschlechtsabhängigen Unterschieden in der Alzheimer-Krankheit

• Antragstellerin: Dr. Andrew Octavian Sasmita
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555827182

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Ursache für Demenz mit pathologischen Merkmalen wie der Entwicklung von Amyloid-Plaques, Tau-Fibrillen und Neuroinflammation. Darüber hinaus kommt es im Hippocampus, der für Kognition und Gedächtnis wichtig ist, bereits in einem frühen Stadium der Krankheit zu Beeinträchtigungen bei der Bildung neuer Neurone (adulte hippocampale Neurogenese, AHN). Trotz aller Fortschritte sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt, und es gibt keine präventiven Maßnahmen gegen AD. Des Weiteren haben Frauen im Vergleich zu Männern ein höheres Risiko an Alzheimer zu erkranken, was durch ähnliche Beobachtungen in Mausmodellen bestätigt wird. Obwohl der Geschlechtsdimorphismus bei AD leicht durch hormonelle Unterschiede erklärt werden könnte, ist er noch nicht ausreichend erforscht. Hier schlagen wir ein Projekt vor, in dem die Beteiligung der zunehmend untersuchten Verbindung zwischen dem Darmmikrobiom und der Gehirnphysiologie untersucht werden soll. Zunächst werden wir eine 16s-Sequenzierung von fäkalem und zäkalem Material aus dem 5xFAD-Mausmodell der Amyloidose in verschiedenen Altersstufen bei beiden Geschlechtern durchführen. Um unsere Untersuchung zu erweitern und Veränderungen zu finden, die, AHN, Plaque-Ablagerungen und die gliale Reaktion bei Alzheimer beeinflussen können, werden wir zusätzlich ein metabolomisches Screening von zäkalem Inhalt und Blut durchführen. Als nächstes werden wir eine geschlechtsübergreifende Fäkaltransplantation (FMT) bei 5xFAD-Mäusen durchführen, um zu untersuchen, ob Geschlechtsunterschiede in AHN, Plaque-Pathologie und Verhalten durch FMT von einem Geschlecht zum anderen moduliert werden können. Mikrobielle- oder Metabolitkandidaten mit vielversprechenden geschlechts- und genotypabhängigen Unterschieden werden 5xFAD-Mäusen oral verabreicht, um zu untersuchen, ob sie allein ausreichen, um Plaque-Ablagerungen und AHN zu verändern. Letztendlich werden die vorgeschlagenen Experimente es uns ermöglichen, die Darm-Hirn-Achse im Zusammenhang mit dem in AD beobachteten Sexdimorphismus besser zu verstehen und FMT als therapeutisches Mittel bei AD in Betracht zu ziehen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Irland
• Gastgeberin: Professorin Dr. Yvonne Nolan