Entschlüsselung der biologischen und klinischen Heterogenität der Lewy-Körperchen-Erkrankung

• Antragstellerin: Julia Schumacher, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555954864

Das vorliegende Projekt schlägt eine Schwerpunktverlagerung in der Erforschung der Lewy-Körperchen-Erkrankung (LBD) vor, die zu einer besseren biologischen Charakterisierung des LBD-Spektrums beitragen und letztlich eine individualisierte Behandlung und gezieltere Rekrutierung von PatientInnen für klinische Studien ermöglichen soll. Neurodegenerative Erkrankungen wie LBD weisen eine große Heterogenität bezüglich Symptomatik und Krankheitsverlauf auf. Der bisherige Fokus auf die Untersuchung von Unterschieden im Gruppendurchschnitt hat unser Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen verlangsamt und die Ergebnisse klinischer Studien beeinträchtigt. Das Projekt basiert auf der Hypothese, dass der Abbau verschiedener Neurotransmittersysteme zu patientenspezifischen Veränderungsmustern im Gehirn führt, die eine wichtige biologische Grundlage der Heterogenität darstellen. Ein zentraler Teil des Projekts ist die Entwicklung und Validierung robuster in vivo Biomarker für die Integrität des dopaminergen, cholinergen, serotonergen und noradrenergen Systems, basierend auf Bildgebungsdaten, die in der klinischen Praxis verfügbar sind, um künftig eine breite Anwendbarkeit zu gewährleisten. Während sich bisherige Arbeiten meist auf die Untersuchung der Integrität der relevanten Nuklei der Neurotransmittersysteme konzentriert haben, konnten wir kürzlich zeigen, dass eine Untersuchung der Fasern, die für (kortikale) cholinerge Innervation zuständig sind, zusätzliche krankheitsrelevante Informationen liefern kann. Dieser Ansatz soll auf die weiteren Neurotransmittersysteme ausgeweitet und ein Referenzatlas der Neurotransmitterbahnen entwickelt werden, der auch für die Untersuchung anderer neurodegenerativer Erkrankungen mit Neurotransmitterveränderungen wie Alzheimer relevant sein wird. Auf der Grundlage der entwickelten Neurotransmitter-Marker besteht das zweite Ziel darin, Untergruppen von PatientInnen mit ähnlichen Neurotransmitter- Veränderungen durch datengesteuerte Subtypisierung zu identifizieren und sie bezüglich der Symptomatik und des Krankheitsverlaufs zu charakterisieren. Ein weiteres Ziel stellt die Untersuchung des Verfalls von Neurotransmittersystemen im Zusammenhang mit neuropathologischen Veränderungen dar. Hier soll auch das Auftreten von Alzheimer-Co- Pathologie und die Interaktion von Neurotransmitter- und pathologischer Heterogenität als Einfluss auf den klinischen Phänotyp untersucht werden. Dieses Projekt wird zu einem besseren Verständnis der Neurotransmitter-Biologie von LBD beitragen und zur Definition biologischer Subtypen führen, die einen ersten Schritt in Richtung der Individualisierung von Behandlungsansätzen und Präzisionsneurologie darstellen. Die entwickelten Methoden werden über den Bereich der LBD hinaus bei der Untersuchung anderer neurodegenerativer Krankheiten und des Alterns von Nutzen sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen