Redoxregulation der mitochondrialen Ca2+ Export Maschinerie

• Antragstellerin: Dr. Christine Silvia Gibhardt
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555969813

Mitochondrien sind Kraftwerke und metabolische Knotenpunkte und damit unerlässlich für eine normale Zellfunktion. Da Mitochondrien Kalzium (Ca2+) je nach metabolischem Bedarf aufnehmen oder abgeben können, sind diese Prozesse der Kalziumregulation engmaschig kontrolliert. Der mitochondriale Ca2+ Uniporter (MCU) Komplex ist verantwortlich für den Transport von Ca2+ über die innere mitochondriale Membran, wohingegen der Export von Ca2+ aus der mitochondrialen Matrix weniger intensiv untersucht ist. Mehrere Proteine wurden als mitochondriale Ca2+ Exporter beschrieben, unter anderem der Na+/Ca2+ (/Li+) Austauscher NCLX, sowie sein erst kürzlich beschriebener Regulator TMEM65. Außerdem wurde gezeigt, dass die beiden Ca2+/H+ Antiporter LETM1 und TMBIM5 Ca2+ aus der mitochondrialen Matrix heraus transportieren können. In den Mitochondrien ist Ca2+ an der Regulation von mehreren Dehydrogenasen des Zitratzyklus beteiligt und daher essentiell für die zelluläre Energiegewinnung. Die daraus folgende erhöhte Aktivität der mitochondrialen Atmungskette begünstigt auch die Produktion von Sauerstoffradikalen. Diese Radikale können in hohen Konzentrationen zelltoxisch sein, wohingegen sie in niedrigen Konzentrationen als Signalmoleküle die Funktion von Proteinen, durch die Oxidation von Cystein-Seitengruppen, modulieren können. Die mitochondriale Energiegewinnung muss aufgrund ihrer funktionalen Relevanz engmaschig reguliert werden, ist aber häufig verändert oder gestört in Krebszellen. In vergangenen Forschungsprojekten haben wir zeigen können, dass mitochondriales Ca2+ und Redoxsignale die Aggressivität von schwarzem Hautkrebs (Melanomen) und dessen Ansprechen auf Therapien beeinflussen können. Außerdem wurde gezeigt, dass die Oxidation von Cystein-Seitengruppen wichtig für die Aktivität des MCU Komplexes und somit für die mitochondriale Ca2+ Homöostase ist, welche wiederum eine essentielle Rolle in der Pathobiologie von Melanomen spielt. Die Redoxregulation der mitochondrialen Ca2+ Export Maschinerie hingegen ist bislang nicht untersucht worden, daher soll dieser Antrag diese Fragestellung mit Hilfe der folgenden Ziele näher adressieren: 1) Identifikation und Charakterisierung von Redoxmodifikationen in LETM1, TMBIM5, NCLX und TMEM65. 2) Funktionale Charakterisierung der identifizierten Modifikationen in der mitochondrialen Ca2+ Export Maschinerie. 3) Untersuchung des Einflusses von Thiol-Modifikationen der mitochondrialen Ca2+ Export Maschinerie auf die (Patho-)Physiologie von Melanomen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen