Untersuchung der Rolle von Makrophagen-Fibroblasten-Netzwerken beim Umsatz und Recycling der extrazellulären Matrix.

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Uderhardt
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533863915

Dieses Forschungsvorhaben zielt darauf ab, die komplexen Mechanismen der Homöostase der extrazellulären Matrix (EZM) zu entschlüsseln, mit Fokus auf dem Zusammenspiel von Makrophagen und Fibroblasten im Hyaluronsäure (HA)-Stoffwechsel. Das Projekt strebt an, ein neuartiges Konzept der transzellulären metabolischen Synergie im EZM-Umsatz zu entwickeln. Die zentrale Hypothese ist, dass der lysosomale Zuckertransport über spezifische Kanäle einen funktionellen Engpass für den synergistischen HA-Umsatz zwischen Makrophagen und Fibroblasten darstellt. Ein mangelhafter Zuckerausstrom könnte zu entzündlichen Reaktionen führen und eine EZM-Pathologie verursachen. Die Studie gliedert sich in drei Hauptziele: 1) Untersuchung des endosomalen Transports von HA-abgeleiteten Zuckern in Makrophagen in vitro; 2) Aufklärung des transzellulären Transports von Hyaluronan-Bausteinen in vitro; 3) Analyse des HA-Umsatzes in Synovialgeweben in vivo. Zur Umsetzung kommen modernste Techniken zum Einsatz, darunter hochauflösende konfokale Mikroskopie, Live-Cell-Imaging, Metabolomik, RNA-Sequenzierung und innovative 3D-Gewebebildgebungsansätze. Das Projekt nutzt verschiedene In-vitro-Systeme sowie fortschrittliche In-vivo-Modelle mit genetisch modifizierten Mäusen. Schlüsselexperimente umfassen die Charakterisierung von HA-Aufnahme- und Verarbeitungsmechanismen, die Untersuchung der Rolle spezifischer Zuckertransporter im HA-Stoffwechsel und die Prüfung der Folgen einer beeinträchtigten HA-Degradation auf die lysosomale Funktion und zelluläre Stressreaktionen. Die Forschung wird auch die potenzielle kooperative Synergie zwischen Makrophagen und Fibroblasten im HA-Umsatz untersuchen. Dieses Projekt ist von großer biomedizinischer Bedeutung, da es grundlegende Fragen der Gewebebiologie und EZM-Regulation adressiert. Die Erkenntnisse könnten das Verständnis und die Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen und anderer EZM-bezogener Pathologien revolutionieren. Durch die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die dem HA-Stoffwechsel und der funktionellen Zusammenarbeit zwischen Makrophagen und Fibroblasten zugrunde liegen, könnte diese Forschung den Weg für neuartige therapeutische Strategien ebnen. Die innovativen Ansätze und Techniken versprechen ein umfassendes Verständnis der EZM-Homöostase zu liefern und die Lücke zwischen zellulären Mechanismen und Prozessen auf Gewebeebene in Gesundheit und Krankheit zu schließen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5775: Makrophagen als Choreographen der Gewebeentwicklung und -funktion