Untersuchung des therapeutisch nutzbaren Raums von Transthyretin

• Antragsteller: Dr. Jan-Hannes Schäfer
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556478029

Neurodegenerative Erkrankungen (NDEs) beeinträchtigen kognitive und motorische Funktionen, was auf den fortschreitenden Verlust von Neuronen zurückzuführen ist. Ein zentrales pathologisches Kennzeichen von NDEs ist die Bildung von zytotoxischen Proteinaggregaten, die als Proteinopathien klassifiziert werden. Proteine und Peptide, die mit Proteinopathien in Verbindung stehen, durchlaufen Konformationsänderungen, die ihre Integration in proteolyseresistente "Amyloide" fördern. Transthyretin-Amyloidose (ATTR) ist die dritthäufigste NDE nach Alzheimer und Parkinson und entsteht aus dem Thyroxin-Transporter Transthyretin (TTR). Trotz fünf Jahrzehnten struktureller Studien an TTR sind die molekularen Determinanten, die der ATTR-Pathologie zugrunde liegen, noch wenig verstanden. Das begrenzte strukturelle Wissen über Ligandenbindung-Allosterie und amyloidogene TTR-Entfaltungsintermediate trägt zu dieser Wissenslücke bei und behindert letztlich die Entwicklung neuer anti-ATTR-Medikamente. In diesem Antrag werde ich Einzelpartikel-Kryo-Elektronenmikroskopie (cryo-EM) von rekombinanten und von Erkranten stammenden TTR-Varianten verwenden, um das medikamentös nutzbare Spektrum von Transthyretin-Konformeren zu untersuchen. Diese Arbeit zielt darauf ab, die strukturelle Basis für die Destabilisierung des TTR-Tetramers zu identifizieren, die Determinanten der TTR-Aggregation entlang einer Reihe von Oligomerisierungsintermediaten zu bestimmen und strukturelle Beweise für die vorgeschlagene neuroprotektive Wirkung von TTR gegen die Aβ-Fibrillogenese zu finden. Die Aufklärung hochauflösender Strukturen über das konformationelle Spektrum von tetrameren bis filamentösem nicht-amylogenem TTR wird ein wichtiger Schritt zum Verständnis der Prinzipien progressiver Proteinopathien sein. Darüber hinaus könnte dieser Vorschlag den Mechanismus der TTR-gesteuerten Neuroprotektion vor der Aβ-Fibrillogenese klären. Insgesamt wird diese Arbeit die methodischen und mechanistischen Prinzipien für zukünftige Struktur-Funktions- und Proteotoxizitätsstudien an TTR etablieren und auch neue Wege für therapeutische Interventionen im Allgemeinen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Gabriel Lander, Ph.D.