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Projekt
Identifizierung von neuronalen Schaltkreisen in der nicht-autonomen Kontrolle der Leberprotease
Antragsteller
Professor Dr. Jens Claus Brüning
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531902955
Die nährstoffabhängige Regulierung der Proteinsynthese und die Kontrolle der Proteinqualität in der Leber sind von zentraler Bedeutung für die metabolische Homöostase und die Gesundheit des Organismus. Kürzlich wurde erkannt, dass die Aktivierung von ER-Stress in Neuronen sowohl bei C. elegans als auch bei Mäusen eine systemische Reaktion auf ungefaltete Proteine auslösen kann. In einem Mausmodell fördert die Expression der konstitutiv aktiven Form des Transkriptionsfaktors XBP1 (XBP1s) in zentralen stoffwechselregulierenden, Proopiomelanocortin (POMC)-exprimierenden Neuronen des Hypothalamus die nicht-autonome Aktivierung von XBP1 in der Leber. Wir konnten zeigen, dass die sensorische Wahrnehmung von Nahrungsmitteln gleichzeitig die Aktivierung von POMC-Neuronen und das Spleißen von XBP1-mRNA in der Leber fördert, was darauf hindeutet, dass die sensorische Wahrnehmung von Nahrungsmitteln bereits vor der Nahrungsaufnahme die hepatische Proteostase für den postprandialen Zustand vorbereitet. Umgekehrt haben wir herausgefunden, dass Fasten Agouti-related peptide (AgRP)-Neuronen im Hypothalamus aktiviert, um die Autophagie in der Leber über die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) zu aktivieren. Die optogenetische Aktivierung von AgRP-Neuronen reicht aus, um den zirkulierenden Corticosteronspiegel zu erhöhen und die Autophagie in der Leber zu aktivieren. Umgekehrt hebt die Blockierung der AgRP-Neuronenaktivierung die durch Fasten ausgelöste Aktivierung der Autophagie in der Leber auf. Insgesamt liefern diese Experimente ein neuartiges Modell für die nicht-autonome Regulierung der Autophagie in der Leber bei der Anpassung an den Stoffwechselzustand des Organismus. Das aktuelle Projekt zielt darauf ab, i. die autophagische Ladung während der AgRP-Neuronen-abhängigen Induktion der Leber-Autophagie zu definieren, ii. die intrazellulären Mechanismen in Hepatozyten aufzuklären, die der Corticosteron-induzierten Aktivierung der Autophagie während des Fastens und der AgRP-Neuronen-Aktivierung zugrunde liegen, und iii. die stoffwechselregulierende Rolle des/der identifizierten Autophagie-Wegs/Wege in vivo zu definieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
