Struktur, Dynamik und Allosterie des Influenza A M2-Protein im Hinblick auf Sequenz, Protein-Protein-Wechselwirkungen, und kleine Molekül-Inhibitoren

• Antragsteller: Dr. Loren Andreas
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 557003994

Der M2-Protonenkanal von Influenza ist das Zielprotein zweier zugelassener Arzneimittel, die seine Leitfähigkeit hemmen. Dies unterstreicht die Bedeutung dieses Proteins, jedoch besteht bei den heute zirkulierenden Stämmen eine weit verbreitete Resistenz gegen die Behandlungen mit den erwähnten Medikamenten. Wir arbeiten an der strukturellen Charakterisierung der Bindung bekannter und neu entwickelter Inhibitoren an das M2-Proteinen. In diesem Zusammenhang haben wir eine allosterische Modulation der Proteinstruktur entdeckt, die durch die Bindung kleiner Moleküle induziert wird und von der Proteinsequenz abhängt. Wir haben Varianten von M2 ausgewählt, die die überwiegende Mehrheit der aktuellen Stämme repräsentieren. Wir schlagen vor, die Bindung kleiner Moleküle und des M1 Proteins an diese M2 Varianten zu studieren, Die Magic Angle Spinning (MAS) NMR-Spektroskopie ist ein ideales Instrument zur Untersuchung von M2, da man das Protein unter nahezu nativen Bedingungen in Lipiddoppelschichten untersuchen kann und Interaktionen und allosterische Kopplungen mittels NMR besonders gut detektiert werden.. Wir schlagen eine detaillierte Charakterisierung der strukturellen Auswirkungen der Medikamentenbindung und des M1 Proteins vor, um die Determinanten der allosterischen Modulation und ihre mögliche biologische Rolle aufzudecken. Dies soll mit funktionellen Messungen flankiert werden. Wir stellen erste Daten vor, die darauf hindeuten, dass die Aminosäure Histidin an wichtigen Interaktionen beteiligt ist, und wir stellen die Hypothese auf, dass diese Interaktionen mit der Funktion korreliert sein könnten. Die vorgeschlagenen neuen Messungen von M2 in voller Länge zusammen mit dem nativen Interaktionspartner M1 Protein in der Membranumgebung werden unser Verständnis grundlegender biologischer Prozesse in einem wichtigen Virus voranbringen und auch eine Grundlage für die künftige Entwicklung von Medikamenten legen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen