Spezifität und Funktionen von GID-Ubiquitin-Ligasen in Proteostase und Metabolismus

• Antragsteller: Anton Khmelinskii, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 557542771

Der selektive Proteinabbau ist an den meisten zellulären Prozessen beteiligt und trägt durch die Beseitigung unnötiger oder abnormaler Proteine zur Proteostase bei. Das Ubiquitin-Proteasom-System spielt eine Schlüsselrolle beim selektiven Proteinabbau, wobei Ubiquitin-Ligasen Proteine mit Ubiquitin für den Abbau durch das 26S-Proteasom markieren. Zahlreiche Ubiquitin-Ligasen sind modulare Komplexe aus mehreren Untereinheiten, die Substrate über austauschbare Substratrezeptoren, die Substrate mit unterschiedlichen Abbau-Signalen erkennen können und so das Substratrepertoire einer Ubiquitin-Ligase erweitern, rekrutieren. Der GID-Komplex (glucose-induced degradation deficient) wurde kürzlich als paradigmatisches Beispiel für Ubiquitin-Ligasen mit austauschbaren Substratrezeptoren entdeckt. Der GID-Komplex ist von der Hefe bis zum Menschen, wo er als CTLH-Komplex (C-terminal to LisH) bekannt ist, konserviert. Sowohl die GID- als auch die CTLH-Untereinheiten können sich zu mehreren verschieden großen Komplexen zusammenschließen, die offenbar unterschiedliche Substrate erkennen und ubiquitinieren. Es überrascht daher nicht, dass GID/CTLH-Ubiquitin-Ligasen in einer Vielzahl von Prozessen involviert sind, einschließlich der Regulierung des Metabolismus, der Zellproliferation, der Embryonalentwicklung und der Zelldifferenzierung. Darüber hinaus wurden Mutationen in CTLH-Untereinheiten mit zahlreichen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Krebs und neurologische Entwicklungsstörungen, was zeigt, wie wichtig es ist, diese Ubiquitin-Ligase zu verstehen. Wie die GID-Komplexe diese Vielzahl von Funktionen erfüllen und wie sie verschiedene Substrate erkennen, ist jedoch noch nicht gut verstanden. In diesem Antrag werden wir die Hefe Saccharomyces cerevisiae als Modell verwenden, um systematisch Substrate und Funktionen verschiedener GID-Komplexe zu identifizieren und die Substratrezeptoren dieser Ubiquitin-Ligase zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen