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Projekt
Analyse der Immunzell-Interaktionen in der Niere mittels funktionalisierter Nierenorganoide, Transcriptomics und erweiterter Morphometrie.
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Rebekka Schneider-Kramann; Dr. Saskia von Stillfried
Fachliche Zuordnung
Pathologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445703531
Nierenkrankheiten, einschließlich der akuten Nierenschädigung (AKI) und ihrer Transition zu chronischer Niereninsuffizienz, werden durch Zell-Zell-Kommunikation von Immunzellen verursacht. Die genauen zellulären Mechanismen der pro-fibrotischen Transition sind unvollständig verstanden, zum Teil aufgrund begrenzter Verfügbarkeit von (frischem) menschlichem Gewebe. Wir haben bei Mäusen zelluläre Interaktionen in der Niere und im Knochenmark nachgewiesen, bei dem Thrombozyten über CXCL4 in Leukozyten eine fibrotische Reaktion in Stromazellen initiieren. Außerdem haben wir einen neuen Ansatz für die Sequenzierung physisch interagierender Zellen (PIC-seq) entwickelt, der eine tiefgreifende molekulare Charakterisierung der Zell-Zell-Kommunikation ermöglicht. Wir stellen die Hypothese auf, dass die funktionelle und morphometrische Analyse von Organoiden mit Immunzell-Kompartment das Verständnis der pro-fibrotischen (Immun-)Zellinteraktionen bei AKI verbessern wird. Wir werden unsere Expertise in den Bereichen Fibrose, Immunzell-Crosstalk und Nierenorganoide (Schneider) mit der Expertise in der Nieren- und Autopsie-Pathologie sowie der Organ- und Gewebebildgebung (von Stillfried) kombinieren. In WP1 werden wir Nierenorganoide aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) mit einem Immunzellkompartiment verfeinern (mit P1). Wir werden verschiedene Modelle entwickeln, um AKI zu imitieren. IPSC-basierte Immunzellen, werden unter kontrollierten Flussbedingungen zugefügt, um zelluläre Interaktionen in AKI zu simulieren. In WP2 werden wir die Organoid-Modelle durch den Vergleich mit humanem Nierengewebe validieren, einschließlich der “rapid autopsy” Kohorte (mit P3) und dem Nationalen Autopsienetzwerk (NATON). Wir werden morphologische Analysen mittels Pathomics (mit P4) und Multiplex-Imaging (mit P9) durchführen, um den räumlichen Kontext der zellulären Interaktionen zu untersuchen. Wir werden einen neuartigen Ansatz der Ex-vivo-Nierenbildgebung erforschen, um durch KI-basierte Methoden (mit P3 und P4) morphologische 3D-Daten zu ermöglichen. In WP3 werden wir die Transkriptionsdynamik von CXCL4+ mononukleären Phagozyten und Thrombozyten mit PDGFRb+ pro-fibrotischen Zellen durch PIC-seq während des Übergangs von AKI zu Fibrose in unseren Organoiden (mit P8) und kryokonservierten Nierenbiopsien von Patienten (mit P1) untersuchen. In Zusammenarbeit mit P2 werden computergestützte Ansätze die Rezeptor-Ligand-Interaktionen aufdecken, die die Fibrose bei AKI vorantreiben. Durch Gen-Editing, z. B. CRISPR/Cas9, werden den pro-fibrotischen zellulären Crosstalk validieren. Zusammenfassend werden wir neue Ansätze entwickeln, die ein besseres Verständnis des immunzellgesteuerten pro-fibrotischen Crosstalks beim Übergang von AKI zu CKD ermöglichen können. Dies kann zu neuen therapeutischen Strategien für die Prävention und Behandlung von CKD führen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
