Funktionelle Charakterisierung von Alveolarmakrophagen während einer Infektion mit Legionella pneumophila

• Antragsteller: Professor Dr. Bastian Opitz
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558127540

Ähnlich wie einige andere relevante bakterielle Krankheitserreger nutzt Legionella pneumophila Alveolarmakrophagen (AMs) als Replikationsnische. AMs sind langlebige, im Gewebe ansässige Makrophagen, die von spezifischen Milieufaktoren des Lungengewebes beeinflusst werden und sich ontogenetisch, phänotypisch und funktionell von kurzlebigen, aus Monozyten stammenden "transienten" Makrophagen unterscheiden. Die überwiegende Mehrheit der Studien, die sich mit den Wechselwirkungen zwischen Wirtszellen und L. pneumophila befassten, haben jedoch von Monozyten abgeleitete Makrophagen oder Makrophagen aus dem Knochenmark in vitro untersucht. Es ist vergleichsweise wenig darüber bekannt, wie Ams auf das Bakterium reagieren und wie diese Reaktionen die Infektion und die antibakterielle Immunantwort in der Lunge beeinflussen. In unpublizierten Vorarbeiten haben wir das Transkriptom und Proteom von Ams während einer Lungeninfektion mit virulenten L. pneumophila und einer avirulenten Mutante in vivo analysiert. Während die Expression der überwiegenden Mehrheit von Immunabwehr-assoziierten Molekülen (z. B. Chemokine und Zytokine) in Ams von Mäusen, die mit virulenten Bakterien infiziert sind, auf posttranskriptioneller Ebene gehemmt zu sein scheint, wurde nur bei einer kleinen Untergruppe von Immunmediatoren (z. B. IL-1a, GDF15), immunregulatorischen Molekülen (ZFP36 und TNFAIP3) und dem Transkriptionsfaktor (ATF3) eine Hochregulierung auf Proteinebene festgestellt. Darüber hinaus wurden mehrere Moleküle, die an der Cholesterinhomöostase beteiligt sind, sowohl auf Transkript- als auch auf Proteinebene in Ams nach einer Infektion mit virulenten L. pneumophila in vivo herunterreguliert. Auf der Grundlage dieser neuen und unveröffentlichten Ergebnisse werden wir die Hypothesen prüfen, dass 1) die Wirtsabwehr in der Lunge entscheidend von GDF15 und/oder ATF3 aus AM geprägt wird, 2) die induzierte Expression der antiinflammatorischen Proteine ZFP36 und/oder TNFAIP3 in Ams es L. pneumophila erlaubt, sich der Wirtsabwehr zu entziehen und intrazellulär zu vermehren, und 3) die Verarmung von Cholesterin in Ams eine neuartige zellintrinsische antibakterielle Abwehrstrategie gegen virulente/replizierende Bakterien darstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen