Mechanismen der Überwachung und Reparatur von Retrotransposon-vermittelten DNA-Schäden in arretierten und alternden Eizellen

• Antragsteller: Professor Dr. Volker Dötsch; Professor Dr. Björn Schumacher
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558166204

Die Integrität der genetischen Information von Eizellen ist für die Entwicklung eines Individuums sowie für die genetische Qualität aller Arten von größter Bedeutung. Sie wird sowohl durch extrinsische als auch intrinsische Einwirkungen bedroht. Während extrinsische Wirkstoffe wie ionisierende Strahlung und Chemotherapeutika bei Patienten, die wegen Tumoren oder Autoimmunerkrankungen behandelt werden, schwerwiegende Probleme verursachen (Infertilität), sind alle Frauen von einer altersbedingten Verschlechterung der genetischen Qualität durch intrinsische Prozesse betroffen. Einer dieser Prozesse ist die Reaktivierung von Retrotransposons. Kürzlich wurde entdeckt, dass Eizellen im Laufe des Alterns epigenetische Markierungen verlieren, was bei alternden Individuen zu einer erhöhten Retrotransposon-Aktivierung und DNA-Schäden in allen Stadien der Eizellenentwicklung führt. Da das Alter von Müttern weiter zunimmt, ist die Untersuchung der Mechanismen der Retrotransposon-Aktivierung, die DNA-Schäden und DNA-Reparatur auslöst, von großer Bedeutung für die Verbesserung der Qualität und Sicherheit von In-vitro-Fertilisationsverfahren (IVF). Während in der Vergangenheit viele molekulare Details der Überwachung der genetischen Qualität in jungen primären Eizellen, die in der Prophase der Meiose arretiert sind, beschrieben wurden (das auf TAp63a basierende Überwachungssystem), ist nicht viel darüber bekannt, wie alternde Eizellen auf die Aktivierung von Retrotransposons reagieren und diese und die daraus resultierenden DNA-Schäden bekämpfen. In diesem Förderantrag schlagen wir vor, das Zusammenspiel zwischen DNA-Integritätsüberwachung und DNA-Reparatur in alternden Eizellen zu untersuchen. Insbesondere werden wir untersuchen, wie Retrotransposon-vermittelte DNA-Schäden von den TAp63a- und p53-Überwachungssystemen und nachgeschalteten Reparatur-Mechanismen in alternden Eizellen von Säugetieren erkannt werden. Wir werden zudem die Möglichkeiten des Modellorganismus C. elegans nutzen, um regulatorische Mechanismen der Transposonaktivierung in alternden Eizellen zu identifizieren und mögliche pharmakologische und genetische Eingriffe zur Manipulation von Retrotransposon-vermittelten Schäden untersuchen. Durch die Zusammenarbeit der drei Gruppen dieses Förderantrags kombinieren wir Fachwissen in Biochemie und mechanistischer Zellbiologie mit Maus- und C. elegans-Tiermodellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Dr. Michael Klutstein, Ph.D.