Entschlüsselung der molekularen Mechanismen des mitochondrialen Remodelling in den Blutstadien des Malariaparasiten Plasmodium falciparum.

• Antragstellerin: Dr. Juliane Saßmannshausen
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558306028

Die Komplexe der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) der Apicomplexa weisen aufgrund von phylumspezifischen Untereinheiten und Erweiterungen eine außergewöhnliche Architektur und Zusammensetzung auf. Ungeachtet ihrer zentralen Bedeutung für die Proliferation von Plasmodium falciparum, dem Erreger der Malaria tropica, und als Angriffspunkt für Malariamedikamente sind die Funktionen der plasmodialen OXPHOS-Komplexe während des Lebenszyklus des Parasiten nur unzureichend erforscht und ihre Strukturen bisher nicht bestimmt worden. Die Expression der Komplexkomponenten steigt während des Übergangs von den asexuellen Blutstadien (ABS) zu den Gametozyten (GC) stark an, was mit einer Umstellung des Energiestoffwechsels auf OXPHOS in den GC einhergeht und von einem einzigartigen, stadienspezifischen Remodelling des Mitochondriums begleitet wird. Der molekulare Mechanismus, der dieses mitochondriale Remodelling steuert, ist jedoch bislang unbekannt. Wir stellen die Hypothese auf, dass das mitochondriale Remodelling während der GC-Entwicklung von P. falciparum auf Interaktionen der parasitenspezifischen Untereinheiten der OXPHOS-Komplexe beruht, die eine stadienspezifische Oligomerisierung der ATP-Synthase (ATPS) und die Bildung von respiratorischen Superkomplexen (SC) initiieren. Dies führt zur Krümmung der inneren Mitochondrienmembran (IMM) und zur Ausbildung von Cristae-Strukturen im Mitochondrium der GC, wodurch die weitere Entwicklung des Parasiten und die Übertragung auf die Mücke ermöglicht werden. Um unsere Hypothese experimentell zu validieren, soll mithilfe modernster strukturbiologischer Methoden der dynamische Aufbau der ATPS und des respiratorischen SC in-situ durch einen kryotomographischen Vergleich von Mitochondrien der ABS und GC charakterisiert werden. Der geplante Versuchsaufbau wird nicht nur die Quantifizierung von Veränderungen der mitochondrialen Oberfläche zwischen ABS und GC ermöglichen und die unterschiedliche Anordnung der OXPHOS-Komplexe in der IMM von ABS und GC bestimmen, sondern auch aufklären, warum in ABS keine Cristae gebildet werden und welche strukturellen Veränderungen in GC stattfinden, die zur Cristae-Bildung führen. Anschließend wird ein stadienaufgelöstes Modell der Cristae-Biogenese in P. falciparum erstellt, das die nachfolgende funktionelle Analyse der Komplexkomponenten ermöglicht. Die Generierung von Mutanten, bei denen Untereinheiten der Komplexe so verändert werden, dass speziell die Bildung von OXPHOS Oligomeren inhibiert wird, ohne die Funktion der monomeren Komplexe zu beeinträchtigen, wird es uns zudem erlauben, die Rolle der zusätzlichen Untereinheiten während des mitochondrialen Remodelling näher zu untersuchen. Die Ergebnisse dieses Projektes werden zukunftsweisend sein, da sie erstmalig einen direkten Zusammenhang zwischen der Struktur der OXPHOS-Komplexe, dem mitochondrialen Remodelling und der Viabilität und Proliferation des Parasiten herstellen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Finnland
• Gastgeber: Dr. Alexander Mühleip