Neuroprotektive Wirksamkeit von Koffein in einem Modell der inflammations-sensibilisierten hypoxisch- ischämischen Hirnverletzung bei Neugeborenen durch Modulation des AMPK/mTOR-Signalwegs

• Antragsteller: Professor Dr. Hemmen Sabir
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558456379

Die neonatale hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ist eine Hirnschädigung durch Sauerstoff- und Blutmangel während der Geburt. Die therapeutische Hypothermie ist derzeit die einzige Behandlung, jedoch profitieren bis zu 45 % der Neugeborenen nicht davon. Besonders bei der inflammations-sensibilisierten HIE, die auf Infektionen/Entzündungen zurückgeht, ist sie unwirksam. Diese Fälle treten vor allem in Entwicklungsländern auf, wodurch HIE weltweit ein bedeutendes Problem und eine Haupttodesursache bei Neugeborenen bleibt. Wir haben gezeigt, dass periphere Immunzellen wie Neutrophile und Immunzellen des zentralen Nervensystems wie Mikroglia eine wichtige Rolle bei der Auflösung von Entzündungen nach neonataler HIE spielen. Die Verhinderung einer übermäßigen Entzündung durch Regulierung des Entzündungsfördernden/entzündungshemmenden Gleichgewichts der Mikroglia ist wichtig, um das Fortschreiten von Hirnverletzungen und -erkrankungen zu mildern. Unter den vielen Faktoren, die an der Regulierung des Mikroglia-Phänotyps beteiligt sind, spielt der zelluläre Energiestatus eine wichtige Rolle, und die AMPK/mTOR-Signalübertragung spielt in dieser Hinsicht eine entscheidende Rolle. Wir fanden heraus, dass nach experimenteller neonataler HIE AMPK stark aktiviert wird, während mTOR herunterreguliert wird. Koffein, ein Methylxanthin, welches in der Neonatologie routinemäßig zur Behandlung von Neugeborenen-Apnoe eingesetzt wird, hat wegen seiner neuroprotektiven Wirkung Aufmerksamkeit erregt. In unserem experimentellen HIE Modell fanden wir heraus, dass die Behandlung mit Koffein den hypoxisch-ischämische Hirnschäden und die Mikrogliaaktivierung signifikant reduziert. Interessanterweise fanden wir heraus, dass Koffein eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des AMPK/mTOR-Signalwegs und des Autophagie-Mechanismus früh nach HIE spielt. Dies könnte die beobachtete neuroprotektive Wirkung von Koffein erklären, indem es direkt molekulare Signalwege reguliert, die an der frühen Auflösung von Entzündungen beteiligt sind. Unsere Erkenntnisse zu Koffein könnten es uns ermöglichen, alternative Behandlungen zur therapeutischen Hypothermie zu entwickeln, die in Fällen wirksam sind, in denen die therapeutische Hypothermie nicht wirksam ist, wie z. B. bei inflammations-sensibilisierter HIE. Das Ziel unseres Projekts ist es, die AMPK/mTOR-Regulationsmechanismen und ihre Rolle beim Mikroglia-Priming und der Autophagie in unseren in vivo und in vitro Modellen der inflammations-sensibilisierten hypoxisch-ischämischen Hirnverletzung zu beschreiben. Darüber hinaus werden wir die Rolle von Koffein als potenziellen neuroprotektiven Wirkstoff in unseren Modellen untersuchen und seine Wirkung auf das Mikroglia-Priming sowie seinen Einfluss auf die AMPK/mTOR-Signalübertragung und die anschließende A...

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