Design und Synthese von Mechanismus-Basierten Ribonukleaseinhibitoren

• Antragsteller: Dr. Bjarne Silkenath
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biochemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung in 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558477254

RNA basierte Therapeutika haben nicht erst seit den COVID Impfstoffen an Bedeutung gewonnen, doch sie leiden an einem enormen Problem. Sie besitzen eine begrenzte Stabilität in humanem Medium, verantwortlich hierfür sind RNasen die durch ihre enzymatische Aktivität RNA abbauen. Gegenwärtige Ansätze versuchen dieses Problem zu adressieren in dem die RNA "verpackt" und so geschützt wird, doch dieses ist teuer, kann zu unerwünschten Immunreaktionen führen und limitiert so das Anwendungsfeld dieser vielversprechenden Therapeutika. Ich schlage in diesem Antrag eine Strategie vor wie Rnasen durch kleine Inhibitoren außer Gefecht gesetzt werden können. Hierfür schlage ich Alkynylphosphate von Uridin vor, diese werden von der Rnase erkannt und untergehen derselben Spaltungsreaktion, welche ansonsten die RNA unterliegen würde. Doch im Fall der Alkynylphosphate wird bei dieser Reaktion ein hochreaktives Elektrophil frei, dieses kann nun mit dem aktiven Zentrum der Rnase reagieren und sie so inhibieren. Ich schlage verschiedene Ansätze für die Synthese dieser noch unbekannten Substanzen vor. Nachdem eine erste Generation von Inhibitoren synthetisiert wurde können diese in Rnase Inhibitionsassays getestet werden und auf den so gewonnenen Daten und der etablierten Synthese kann eine zweite Generation noch effektiverer Inhibitoren dargestellt werden. Für das Design der zweiten Generation an Inhibitoren wird darüber hinaus auch ein Computer basierter Weg genutzt werden um eine bessere Aktivität insilico hervorzusagen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Ronald T. Raines