Charakterisierung der Simaphagy als zellulärer Überwachungsprozess für Signalvorgänge und seine potentielle Rolle in Karzinogenese

• Antragstellerin: Dr. Ann-Christin Borchers
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558582335

Zellen sind in konstantem Austausch mit Ihrer Umgebung und erhalten eine Vielzahl an unterschiedlichen Signalen. Die rezeptorvermittelte Übertragung von Signalen in Zellen ist ein raumzeitlich streng regulierter Prozess. Externe Signale, die auf die Plasmamembran treffen, werden durch eine Vielzahl von membranständigen Rezeptoren in die Zelle weitergeleitet. Im Rahmen dessen werden diese Rezeptoren in Komplex mit ihrem Liganden endozytiert und mit Hilfe der ESCRT-Maschinerie in endosomale Subkompartimente sortiert. Diese Sortierung führt schließlich zur Beendigung der Signalantwort. Defekte in der ESCRT-Maschinerie führen zu einer verlängerten Rezeptoraktivierung auf Endosomen, die mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht wird. Kürzlich wurde ein als Simaphagie bezeichneter Prozess als neuartiger Sicherheits-Mechanismus zur Beseitigung dieser Endosomen mit übermäßiger Signalaktivität identifiziert. Bei Initiierung von Simaphagie werden Bestandteile der sogenannten Autophagie-Maschinerie rekrutiert, infolge dessen werden die Endosomen von autophagischen Strukturen eingekapselt und durch Lysosomen abgebaut und unschädlich gemacht. In Abwesenheit der ESCRT-I Untereinheit VPS37 ist dieser Prozess gestört, was zu einer anhaltenden zellulären Signalübertragung von Endosomen und einer verstärkten Zellmigration führt. Bislang sind die Mechanismen der räumzeitlichen Regulierung des Simaphagie Prozesses an sich und die Folgen von gestörter Simaphagie auf die zelluläre Signalübertragung und ein möglicher Beitrag zur Krebsentstehung jedoch nicht untersucht worden. Das vorgeschlagene Projekt verfolgt das Ziel, Details zu diesen offenen Forschungsfragen zu liefern. Zu diesem Zweck wird Immunfluoreszenz und Lebend-Zell Mikroskopie mit molekularbiologischen Techniken, Migrations- und Invasionsstudien sowie massenspektrometrischer Sekretom- und Signalweganalyse kombiniert. Die Ergebnisse dieses Projektes werden zu einem besseren Verständnis von Simaphagie, des zellulären Programmes, das Endosomen mit überaktiven Rezeptoren unschädlich macht, führen. Weiterhin wird dieses Projekt zu einem besseren Einblick in die Folgen von defekter Simaphagie auf die Entwicklung von VPS37-assoziierten Krankheiten und Karzinogenese beitragen. Diese Erkenntnisse können langfristig genutzt werden, um neue therapeutische Angriffsziele zu identifizieren und den Konsequenzen einer verlängerten Rezeptoraktivierung entgegen zu wirken. Langfristig bietet das Projekt das Potential, gezieltere Behandlungsmöglichkeiten für Krebsarten mit verminderter VPS37 Proteinmenge zu aufzuzeigen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Norwegen
• Gastgeber: Professor Dr. Harald Alfred Stenmark