Analyse funktioneller Folgen genetischer Risikovarianten in Neuronen bei Multipler Sklerose

• Antragstellerin: Dr. Jessy Chen
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558942519

Krankheitsverläufe bei Multipler Sklerose (MS) sind heterogen. Die komplexen molekularen und zellulären Grundlagen hierfür, insbesondere der neurodegenerative Aspekt und damit einhergehende Behinderungsprogression bei MS, stellen für die Wissenschaft nach wie vor eine Herausforderung dar. Demyelisierende Prozesse stehen am Anfang der Erkrankung und sind durch Einwandern peripherer Immunzellen in das zentrale Nervensystem (ZNS) charakterisiert sind. Graduell sind Akkumulationen von peripheren und ZNS-Immunzellen im Hirngewebe zu beobachten. Neben Entzündungsprozessen werden neuroaxonale Schäden auch durch Stoffwechselstörungen wie Ionenkanalfehlverteilung und mitochondriale Dysfunktion verursacht. Die Rolle der neuronalen Anfälligkeit in der Pathogenese der MS bleibt jedoch unklar. In genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurden >234 bekannte genetische Anfälligkeitsvarianten und jüngst eine Variante für den Schweregrad der MS beschrieben, die durch einen Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) gekennzeichnet sind. In den meisten Fällen sind das betroffene Gen und der Zelltyp noch nicht endgültig identifiziert worden. Eine neue GWAS-Meta-Analyse des De Jager-Labors untersuchte über 276 MS-Anfälligkeitsvarianten, von denen in den präliminären Ergebnissen 45 neu sind. Sie integrierten diese Ergebnisse mit denen einer Hirn-Einzelzell-Transkriptomsequenzierung, Expression-Quantitative-Trait-Loci Analyse (eQTL) und mit veröffentlichten Ergebnissen aus peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs). Eine Kolokalisationsanalyse untersuchte ob eine einzelne Variante sowohl die Expression als auch die Anfälligkeit für MS beeinflusst. Interessanterweise zeigten inhibitorische Neuronen unter den ZNS-Zellen die meisten einzigartigen Kolokalisationen (18 SNPs). In dieser Studie beabsichtigen wir, die Rolle der Neuronen bei der Entstehung und Fortschreiten von MS zu charakterisieren. Wir verwenden hochdimensionalen Datensätze menschlicher postmortem Hirnschnitte (Ziel 1/2) sowie ein Zellkulturmodell aus induzierbaren pluripotenten Stammzellen (iPSC) differenzierte inhibitorischer Neurone (Ziel 3). Wir werden die Chromatin-Zugänglichkeit in neuronalen und glialen Zellen untersuchen, um zu verstehen, wie SNPs die RNA-Expression verändern. Darüber hinaus untersuchen wir proteomische Daten aus neurodegenerativem MS- und Nicht-MS-Hirnschnitten. Durch die Kombination von Genexpression, Chromatin-Zugänglichkeit und proteomischen Daten werden wir auch die Auswirkungen der MS-Schweregradvariante untersuchen. Ziel 2/3 konzentrieren sich auf die funktionellen Auswirkungen neuronaler MS-Varianten auf die umgebende Zellniche in Hirnschnitten (unter Verwendung der Xenium-Plattform von 10x Genomics) und in iPSC-abgeleiteten CRISPR-modulierten inhibitorischen Neuronenzellkulturmodellen. Ziel der Studie ist die Charakterisierung molekularer Folgen, die sich aus den neuronalen MS-assoziierten Polymorphismen ergeben und potentielle Biomarker/Therapietargets darstellen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Institution: Columbia University in the City of New York; Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and the Aging Brain
• Gastgeber: Professor Philip L. De Jager, Ph.D.