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Projekt
Die zentrale Rolle von TFR2 im mitochondrialen Stoffwechsel in der Leber-Knochen-Entzündungs-Achse
Antragstellerin
Maria G. Ledesma Colunga, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436298031
Der Transferrinrezeptor 2 (TFR2) ist ein Schlüsselregulator der Eisenhomöostase, insbesondere in Hepatozyten. Jüngste Studien weisen neben der bekannten TFR2-Funktion in der Leber weitere wesentliche Funktionen bei der Erythropoese, der Erhaltung der Knochenmasse und der Regulierung von Entzündungen nach. Neue Erkenntnisse zeigen, dass TFR2 ebenfalls an der Mitochondrienmembran vorkommt, wo er die Mitochondrienfunktion in erythroiden und neuronalen Zellen reguliert. Darüber hinaus zeigen wir, dass TFR2 die Aktivierung und Polarisierung von M1-ähnlichen Makrophagen moduliert und dadurch die Progression von Arthritis beeinflusst. Die Anschubfinanzierung durch FerrOs ermöglichte Forschungsarbeiten, die zeigten, dass ein TFR2-Mangel entzündliche Darmerkrankungen durch eine veränderte Makrophagenpolarisierung verschlimmert, was auf einen universellen Mechanismus der TFR2-vermittelten Entzündung hindeutet. In Übereinstimmung mit der Fachliteratur fanden wir heraus, dass die mitochondriale Morphologie und Funktion in TFR2-defizienten Makrophagen gestört ist, was sich in einer verminderten oxidativen Phosphorylierung, einer verringerten Expression von Komplex I und II und einer erhöhten Glykolyse zeigt. Bislang ist nicht bekannt, wie TFR2 diese Funktionen reguliert, ob er mit anderen Rezeptoren oder Eisenregulatoren interagiert, ob diese Funktionen eisenabhängig sind, ob er als Interaktionspartner für (Entzündungs-)Proteine fungiert und wie seine zelluläre Lokalisierung (z. B. Zellmembran, Mitochondrien) seine Funktionen beeinflusst. In diesem Projekt möchten wir deshalb die Rolle von TFR2 bei mitochondrialer Atmung in Makrophagen im Detail charakterisieren, indem wir mitochondriale Morphologie-Assays, zelluläre Fraktionierung und detaillierte Stoffwechselstudien einschließlich Seahorse-Analysen und Flux-Analysen des TCA-Zyklus durchführen. Zudem möchten wir unter Verwendung von in-vitro-Kulturen herausfinden, ob die Regulierung mitochondrialer Atmung durch TFR2 Eisen- und Transferrin-abhängig ist. Mittels doppelt defizienten Mäusen und in vitro Knockdown/Pathway-Inhibitor-Studien sowie Pull-down-Studien sollen potenzielle TFR2-Bindungspartner und TFR2-nachgeschaltete Signalwege, welche die Polarisierung von Makrophagen bestimmen, analysiert werden. Nach Charakterisierung dieser Mechanismen in Makrophagen möchten wir analoge TFR2-vermittelte mitochondriale Funktionen auch in Hepatozyten und Knochenzellen untersuchen und herausfinden, ob diese Mechanismen möglicherweise entzündlichen Knochenverlust oder Leberschäden beeinflussen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
