Zielgerichtete Therapie von Pankreaskarzinom mit chimären Antigenrezeptor (CAR)-modifizierten Makrophagen

• Antragstellerin: Dr. Donjete Simnica
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 559242053

Das Hauptziel dieses Projekts ist die Entwicklung und umfassende Untersuchung von gentechnisch veränderten primären menschlichen Makrophagen, die darauf abzielen, solide Tumore, insbesondere das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), zu bekämpfen. Obwohl sechs CAR-T-Zell-Produkte von der FDA und EMA für die Behandlung von hämatologischen Malignomen zugelassen wurden, bleiben vergleichbare Durchbrüche bei soliden Tumoren bisher aus. Ein wesentlicher Grund dafür ist die besondere Tumormikroumgebung in soliden Tumoren, die die Wirksamkeit therapeutischer Zellen beeinträchtigt. Kollagen, eine der Hauptkomponenten der extrazellulären Matrix (ECM), spielt eine zentrale Rolle in dieser Umgebung. Jüngste Studien haben gezeigt, dass der Discoidin-Domain-Rezeptor 1 (DDR1) ein Schlüsselfaktor für die Stabilisierung von Kollagen in der ECM ist. In diesem Projekt werden primäre, aus Monozyten abgeleitete menschliche Makrophagen (MDMs) gentechnisch so verändert, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren, die auf DDR1 und Mesothelin (MSLN), ein bekanntes tumorspezifisches Antigen bei PDAC, abzielen. Wir beabsichtigen, diese CAR-MDMs umfassend zu charakterisieren, um ihre Wirkmechanismen sowie die Bedeutung der beteiligten Signaldomänen zu verstehen. Zudem werden wir ihre Fähigkeiten zur Phagozytose, Zytotoxizität und Migration gegenüber PDAC-Zelllinien sowie fortgeschrittenen 3D-Krebsmodellen, darunter Sphäroide, patientenabgeleitete Organoide (PDOs) und ex-vivo patientenabgeleitete Tumorexplantate (PDEs), untersuchen. Schließlich wollen wir das Potenzial dieser CAR-veränderten Makrophagen erforschen, Tumorantigene an T-Zellen zu präsentieren, um starke und vielfältige antitumorale Immunantworten auszulösen. Diese Forschung wird entscheidende Einblicke in das therapeutische Potenzial von CAR-veränderten primären Makrophagen bieten und möglicherweise neue Wege zur Behandlung solider Tumoren wie Bauchspeicheldrüsenkrebs eröffnen.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle