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Projekt
Zeitliche und räumliche Diversität von Mikroglia und die reziproke Interaktion mit dem noradrenergen System in der Alzheimer Erkrankung
Antragsteller
Dr. Lars Paeger; Dr. Felix Strübing
Fachliche Zuordnung
Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
Humangenetik
Humangenetik
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 559330405
Mikroglia werden auch als das wichtigste "Abfallentsorgungssystem" des Gehirns bezeichnet, doch diese Bezeichnung lässt ihre wichtige Funktion für Entwicklung und Gesundheit außer Acht. Ihre Rolle beschränkt sich nicht nur auf die Beseitigung von Abfall; Mikroglia spielen auch eine wichtige Rolle bei der synaptischen Plastizität, einem molekularen Phänomen, das der Fähigkeit des Gehirns zugrunde liegt, ständig neue Verknüpfungen zu bilden. Wenn diese Fähigkeit verloren geht, nimmt die kognitive Funktion ab, was zu den fortgeschrittenen Symptomen von Demenzerkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) führt. Es ist mittlerweile bekannt, dass die diesbezüglichen molekularen Prozesse dem kognitiven Verfall um mindestens ein Jahrzehnt vorausgehen - dementsprechend ist ein frühes therapeutisches Eingreifen von größter Bedeutung, da der Krankheitsverlauf mit den derzeit verfügbaren Therapien nur verlangsamt werden kann. Eines der frühesten prodromalen Anzeichen von AD ist die Beeinträchtigung des Geruchssinns (Hyposmie). Unsere eigene Arbeit zeigt in einem ß-Amyloid-Mausmodell von, dass Mikroglia im Bulbus olfactorius (OB), der für den Geruchssinn verantwortlichen Gehirnregion, Nervenfasern entfernen die Noradrenalin freisetzen, ein Neurotransmitter, der für seine aufmerksamkeits- und wachheitsfördernden Effekte und seine Modulation des Geruchssinns bekannt ist. Der Verlust von Noradrenalin ist ein physiologisches Phänomen, das mit dem Altern einhergeht, bei AD jedoch beschleunigt auftritt. Parallel dazu kam es zu einer frühen Mikrogliose im Bulbus olfactorius von Patienten mit prodromaler AD, die olfaktorische Defizite zeigten. In ähnlicher Weise war die noradrenerge Innervation im postmortalen Gewebe des OB von Patienten mit prodromaler AD drastisch reduziert. Hyposmie hat jedoch bei weitem nicht so drastische sozioökonomische Folgen wie späte kognitive Symptome bei AD. Diese Dissonanz nehmen wir zum Anstoß für unseren vorliegenden Forschungsantrag. Hierin möchten wir auf unsere bisherigen Daten aufbauen, um die Beziehung zwischen Noradrenalin und Mikrogliadynamik in Kortex und Hippocampus zu untersuchen, zwei Gehirnregionen, die mit Gedächtnisverlust und funktionellem Abbau in Verbindung stehen. Die Expertise der Antragsteller ist ideal geeignet, um diese Experimente durchzuführen: Wir werden hochmoderne Mausmodelle, Hochdurchsatzsequenzierung, einschließlich räumlich und zeitlich aufgelöster Transkriptomanalysen, pharmakologische und opto-/chemogenetische Modulation, In-vivo-Bildgebungsverfahren sowie ausgefeilte bioinformatische Analysepipelines verwenden. Unsere Ergebnisse zielen darauf ab, das Verständnis der Wirkung von Noradrenalin auf Mikroglia in physiologischer und pathologischer Hinsicht zu verbessern und als potenzielle Grundlage für ein verbessertes Therapieschema zu dienen, bei dem die Modulation von Noradrenalin in bestimmten Gehirnbereichen zu einem besseren Gesundheitsergebnis bei gefährdeten Patienten führen könnte.Mikroglia werden auch als das wichtigste "Abfallentsorgungssystem" des Gehirns bezeichnet, doch diese Bezeichnung lässt ihre wichtige Funktion für Entwicklung und Gesundheit außer Acht. Ihre Rolle beschränkt sich nicht nur auf die Beseitigung von Abfall; Mikroglia spielen auch eine wichtige Rolle bei der synaptischen Plastizität, einem molekularen Phänomen, das der Fähigkeit des Gehirns zugrunde liegt, ständig neue Verknüpfungen zu bilden. Wenn diese Fähigkeit verloren geht, nimmt die kognitive Funktion ab, was zu den fortgeschrittenen Symptomen von Demenzerkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) führt. Es ist mittlerweile bekannt, dass die diesbezüglichen molekularen Prozesse dem kognitiven Verfall um mindestens ein Jahrzehnt vorausgehen - dementsprechend ist ein frühes therapeutisches Eingreifen von größter Bedeutung, da der Krankheitsverlauf mit den derzeit verfügbaren Therapien nur verlangsamt werden kann. Eines der frühesten prodromalen Anzeichen von AD ist die Beeinträchtigung des Geruchssinns (Hyposmie). Unsere eigene Arbeit zeigt in einem ß-Amyloid-Mausmodell von, dass Mikroglia im Bulbus olfactorius (OB), der für den Geruchssinn verantwortlichen Gehirnregion, Nervenfasern entfernen die Noradrenalin freisetzen, ein Neurotransmitter, der für seine aufmerksamkeits- und wachheitsfördernden Effekte und seine Modulation des Geruchssinns bekannt ist. Der Verlust von Noradrenalin ist ein physiologisches Phänomen, das mit dem Altern einhergeht, bei AD jedoch beschleunigt auftritt. Parallel dazu kam es zu einer frühen Mikrogliose im Bulbus olfactorius von Patienten mit prodromaler AD, die olfaktorische Defizite zeigten. In ähnlicher Weise war die noradrenerge Innervation im postmortalen Gewebe des OB von Patienten mit prodromaler AD drastisch reduziert. Hyposmie hat jedoch bei weitem nicht so drastische sozioökonomische Folgen wie späte kognitive Symptome bei AD. Diese Dissonanz nehmen wir zum Anstoß für unseren vorliegenden Forschungsantrag. Hierin möchten wir auf unsere bisherigen Daten aufbauen, um die Beziehung zwischen Noradrenalin und Mikrogliadynamik in Kortex und Hippocampus zu untersuchen, zwei Gehirnregionen, die mit Gedächtnisverlust und funktionellem Abbau in Verbindung stehen. Die Expertise der Antragsteller ist ideal geeignet, um diese Experimente durchzuführen: Wir werden hochmoderne Mausmodelle, Hochdurchsatzsequenzierung, einschließlich räumlich und zeitlich aufgelöster Transkriptomanalysen, pharmakologische und opto-/chemogenetische Modulation, In-vivo-Bildgebungsverfahren sowie ausgefeilte bioinformatische Analysepipelines verwenden. Unsere Ergebnisse zielen darauf ab, das Verständnis der Wirkung von Noradrenalin auf Mikroglia in physiologischer und pathologischer Hinsicht zu verbessern und als potenzielle Grundlage für ein verbessertes Therapieschema zu dienen, bei dem die Modulation von Noradrenalin in bestimmten Gehirnbereichen zu einem besseren Gesundheitsergebnis bei gefährdeten Patienten führen könnte.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
