Steigerung der Effizienz einer zielgerichteten Therapie bei Melanomen durch CDKN1A/p21-abhängige DNA-Schadensreaktionswege

• Antragstellerin: Professorin Dr. Birgit Schittek
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560371414

Obwohl die Entwicklung gezielter Therapien, die den MAPK-Signalweg hemmen, die Prognose von Melanompatienten verbessert hat, bleibt das Melanom eine der aggressivsten Krebsarten mit einer hohen Sterblichkeitsrate. Insbesondere die Entwicklung einer Resistenz gegen MAPK-Inhibitoren stellt eine große Herausforderung dar. Darüber hinaus zeigen andere Behandlungsansätze, wie immuntherapeutische Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, nur bei etwa der Hälfte der Melanompatienten ein dauerhaftes Ansprechen. Daher sind neuartige molekulare Ansätze zur gezielten Melanomtherapie und zur Identifizierung von Untergruppen von Patienten, die von gezielten Therapien profitieren, dringend erforderlich. In unserer früheren Arbeit haben wir eine synergistische Wirkung von MAPK-Inhibitoren mit MDM2- oder PARP-Inhibitoren in Melanomzellen sowie eine Herunterregulierung der Effizienz der homologen Rekombination durch MAPK-Inhibitoren nachgewiesen. Wir konnten zeigen, dass die Empfindlichkeit gegenüber diesen zielgerichteten Therapien mit einer hohen CDKN1A/p21-Expression in Melanomzellen korreliert. Aufgrund dieser Daten stellen wir die Hypothese auf, dass eine erhöhte CDKN1A/p21-Expression die Empfindlichkeit gegenüber MAPK-Inhibitoren bei Melanomen synergistisch erhöht, indem sie die homologe Rekombinations-Reparatur-Effizienz verringert, und dass die CDKN1A/p21-Expression als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung verwendet werden kann. Auf der Grundlage dieser Daten wollen wir 1. die molekularen Mechanismen der p21-induzierten Verstärkung des Ansprechens von Melanomzellen auf MAPK-Inhibitoren identifizieren, 2. die Nützlichkeit von p21 als prädiktiven Biomarker für die Empfindlichkeit gegenüber MAPK-Inhibitoren untersuchen. In unserem Arbeitsprogramm werden wir etablierte in vitro und in vivo Funktionsanalysen mit humanen Melanomzelllinien und humanen 3D-Zellmodellen sowie geeigneten Mausmodellen verwenden und die klinische Relevanz unserer Ergebnisse anhand von Patientenmaterial evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen