Reduktion der Infarktgröße und Verbesserung der kardialen Funktion durch funktionale und dysfunktionale HDL in koronarer Herzkrankheit und Diabetes: Molekulare Mechanismen und therapeutische Ansätze

• Antragsteller: Professor Dr. Bodo Levkau; Privatdozent Dr. Amin Polzin
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560579599

Die Sterblichkeit von Menschen, die sowohl an Koronarer Herzkrankheit (KHK) als auch an Diabetes mellitus Typ 2 (DM) leiden, ist im Vergleich zu der bei KHK um das zwei- bis vierfache erhöht. In der Pathogenese beider Erkrankungen spielt die Dysfunktionalität von High-density lipoproteinen (HDL) eine wichtige Rolle. Wir konnten beobachten, dass die Gabe von HDL, das aus KHK oder DM Patienten isoliert wurde, in einem Mausmodell des akuten Myokardinfarkts (AMI) keinen Schutz vermitteln konnte, während HDL aus gesunden Probanden eindeutig kardioprotektiv wirkte. Darauf aufbauend stellten wir die Hypothese auf, dass dies an dem von uns identifizierten verminderten Gehalt an Sphingosin-1-Phosphat (S1P) in KHK-HDL und DM-HDL liegen könnte (HDL-S1P) da das bioaktive Sphingolipid S1P für viele der positiven Effekte von HDL wie u.a. Kardioprotektion verantwortlich ist. In der Tat, konnte eine exogene Beladung des KHK-HDL mit S1P dessen kardioprotektive Wirkung wiederherstellen, was, interessanterweise, bei DM-HDL nicht der Fall war. In einem zweiten Ansatz haben wir die Hypothese getestet, dass nicht nur das dysfunktionale DM-HDL zur schlechten klinischen Prognose bei AMI in DM Patienten beiträgt, sondern, dass auch das diabetische Herz per se weniger empfänglich für HDL-vermittelte Kardioprotektion ist. In der Tat, konnten wir beobachten, dass „diabetische“ Mäuse – solche, die durch eine diabetogene Diät (DIO) hyperglykämisch, insulinresistent und hyperinsulinämisch gemacht wurden — eine komplette Resistenz gegenüber der kardioprotektiven Wirkung gesunden HDLs bei AMI aufwiesen. Diese erstreckte sich bemerkenswerterweise auf die S1P Gabe selbst. Daher glauben wir, dass es von äußerster Wichtigkeit ist die Gründe für den Verlust der kardioprotektiven Wirksamkeit von DM-HDL zu verstehen und die Mechanismen zu eruieren, die darüber hinaus das diabetische Herz resistent gegenüber HDL-S1P-vermittelter Kardioprotektion machen. Diese beiden Defekte zu charakterisieren und Wege zu finden diese therapeutisch zu überwinden sind die Schwerpunkte dieses Projektes. Die Hauptziele dieses Vorhabens stellen sich daher wie folgt dar: (I) Identifizierung und Korrektur der molekularen Defekte in KHK-HDL und DM-HDL, die für die fehlende Kardioprotektion verantwortlich sind; (II) Identifizierung der zugrundeliegenden Ursachen der Resistenz des diabetischen Herzens gegenüber HDL-S1P-vermittelter Kardioprotektion in Maus und Mensch, und (III) Design von neuen Strategien zur Wiederher¬stellung und Verbesserung der endogenen HDL-S1P-vermittelten Kardioprotektion bei KHK und DM. Wir werden moderne molekularbiologische, zellbiologische und genetische Methoden verwenden, um dieses Ziele in experimentellen Modellen und translationalen Ansätzen zu verfolgen. Zusammenfassend glauben wir, dass die Identifizierung und therapeutische Verstärkung der Mechanismen der HDL-S1P vermittelten Kardioprotektion den Weg zu neuen Therapien für AMI Risikopatienten mit und ohne DM ebnen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Großgeräte: High-Resolution Respirometer
• Gerätegruppe: 3560 Warburg-Apparaturen, Zellstoffwechsel-Analysengeräte