Kohlenstoff-Ionen- oder Photonen-Bestrahlung zur Immunmodulation von PDAC

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Rene-Filip Jackstadt; Dr. Styliani Logotheti, Ph.D.; Dr. Francesca Pagliari
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 561811975

Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigt schnell Progression und wird erst in späten Stadien diagnostiziert, was schlechte Überlebensraten der Patienten zur Folge hat. Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), das aufgrund der immunsuppressiven Mikroumgebung gegen zur Zeit verfügbare Behandlungsmöglichkeiten starke Resistenzen zeigt. Die Bestrahlung hat lokale und systemische immunmodulatorische Eigenschaften und kann das TME umzukehren, wodurch die therapeutische Wirksamkeit erhöht wird. Bestrahlungsarten mit höherem gewebeschonendem Potenzial, insbesondere C-Ionen, zeichnen sich auch als Regulatoren des Tumor-Immun-Crosstalks ab. Relevante Mechanismen sind jedoch nicht verstanden, insbesondere wenn man bedenkt, dass verschiedene Strahlungsarten zu heterogener Signalwegaktivierung führen, was als Konsequenz eine komplexe Tumor-Wirt-Interaktionen haben kann. Unsere aktuellen Arbeiten zeigen, dass Röntgenstrahlen eine Antitumor Immunsuppressive Wirkung in PDACs hervorrufen, indem sie eine STING und MAVS-Achse und Typ-I-Interferon-Antwort aktivieren. Dabei zeigen mechanistische Vorarbeiten, dass die von Immunzellen ausgeübte Antitumorale Aktivität durch extrazelluläre Vesikel (EVs) vermittelt wird. Dabei konnten wir feststellen, dass interessanterweise endogene Retroviren (ERVs), viralen RNA-Sensoren (wie RIG-I) und antivirale Abwehrwege in den bestrahlten Zellen gemeinsam aktiviert werden. Daher nehmen wir an, dass der intra-tumorale Aufbau von ERV-assoziierter Nukleinsäuren nach der Bestrahlung eine virale Mimikry auslöst, die wiederum die STING-abhängigen Tumorimmunreaktionen mitgestaltet. In diesem Projekt, versuchen wir (a) die Aktivierung von cGAS/STING durch C-Ionen gegenüber Röntgenstrahlen in PDACs, (b) das Übersprechen zwischen ERV-induzierter viraler Mimikry und STING-Signalisierung und seine Auswirkungen auf die IFN-I-Reaktion und die EV-Produktion untersuchen, (c) die qualitativen und quantitativen Veränderungen strahlungsfreigesetzter EVs und der nachgelagerten Auswirkungen auf die Tumorimmunmikroumgebung untersuchen. Wir werden robuste Pipelines zur Isolierung und Charakterisierung strahlungsinduzierter EVs in Kombination mit CRISPR Cas9-basierten PDAC-Modellen Charatersieren. Dazu werden wir Funktionstests in vitro, Multiomics (integrative scRNAseq, Dia-Massenspektrometrie und hochmultiplexierte Bildgebung), Tumororganoiden und orthotopen Mäusen verwenden. Die vergleichende Charakterisierung der von Röntgenstrahlen und C-Ionen gesteuerten Immunmodulation soll dazu beitragen, dass die Patientenstratefizierung, basierend auf der Grundlage ihrer molekularen Tumorprofile verbessert wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Dietmar Georg, Ph.D.; Sylvia Kerschbaum-Gruber, Ph.D.; Professorin Dr. Dea Slade, Ph.D.; Dr.-Ing. Markus Zeilinger
• Mitverantwortlich: Professor Joao Seco, Ph.D.