Rolle des Matrikins CCN1 im Zusammenhang mit chronischer Nierenschädigung – Auswirkungen von aberrantem tubulär-interstitiellem Crosstalk und autokriner Signalübertragung

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph B. Schell
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 562400794

Die chronische Niereninsuffizienz (CKD) zeichnet sich durch eine stetig wachsende Inzidenz weltweit aus. Dabei sind wesentliche histologische Veränderungen im Nierengewebe eine interstitielle Fibrose sowie eine tubuläre Atrophie, die durch eine Verdickung der tubulären Basalmembran gekennzeichnet ist. Basierend auf in vitro und in situ Vordaten konnten wir zeigen, dass die tubuläre Atrophie mit einer zunehmenden Expression von Zell-Matrix-Rezeptoren in renalen tubulären Epithelien verbunden ist. Diese intensivierte Interaktion zwischen Zellen und umgebenden Substrat resultiert in einem veränderten sekretorischen Repertoire von Tubuluszellen in vitro. Darauf aufbauend führten weitere Untersuchungen zur Identifikation des Matrikines CCN1 in renalen Schädigungsmodellen der Maus wie auch an humanen Nierenbiopsieproben von CKD-Patienten. Ferner konnten wir zeigen, dass CCN1 in renalen Epithelzellen Seneszenzmechanismen induziert und chemoattraktiv sowie aktivierend auf Makrophagen wirkt. Im vorgeschlagenen Forschungsprojekt wollen wir darauf aufbauend, unter Verwendung neuer in vivo Modelle (zellspezifischer Knockout, Knock-in Modelle) die funktionelle Relevanz von CCN1 für die Pathogenese der CKD aufklären. Weiterhin soll in mechanistischen Studien charakterisiert werden, welche Mechanismen zur Induktion von CCN1 führen, wie dieses Protein durch proteolytische Prozessierung posttranslational modifiziert wird und welche Signalkaskaden angesteuert werden. Schließlich soll durch einen komplementären Ansatz aus räumlicher Transkriptomik und Proteomik an humanen Nierenbiopsieproben das komplexe Zusammenspiel von CCN1 (und weiteren Matrikinen) sowie Parametern wie Entzündungszellen, Fibroblasten und extrazellulären Matrix-Komponenten untersucht werden. Insgesamt soll dieses Forschungsvorhaben zu einem umfassenden Verständnis der komplexen Funktionen des Matrikine-Proteins CCN1 in der Pathogenese chronischer Nierenerkrankungen beitragen. Die Ergebnisse sollen die Grundlage für die Entwicklung zukünftiger diagnostischer und ggf. auch therapeutischer Ansätze bilden, die auf CCN1-regulierte Signalwege abzielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen