Das kardioprotektive Angiotensin(1-7) Peptid und sein zelluläres Signaltransduktions- und Endozytoseprofil.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Evi Kostenis
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 562664783

Hormon-Rezeptorsysteme spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase lebender Organismen. Zwei Mitglieder diese Hormonfamilie sind die Peptide Angiotensin II (Ang II) und Angiotensin(1-7) (Ang(1-7)). Beide entfalten ihre biologische Wirkung über die Plasmamembran-Angiotensin II Rezeptoren, von denen es zwei Subtypen gibt, den Angiotensin II Typ 1 und Typ 2 Rezeptor, AT1R bzw. AT2R. Aktivierung des AT1 Rezeptors durch Ang II ist maßgeblich für die Regulierung von Blutdruck und Blutvolumen verantwortlich, wobei eine verstärkte Aktivierung des AT1R durch Ang II mit der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Zusammenhang steht. Ang(1-7) unterscheidet sich von Ang II durch eine einzige Aminosäure, hat aber ein völlig anderes biologisches Wirkprofil. Im Gegensatz zu Ang II wird Ang(1-7) mit einer Vielzahl positiver kardiovaskulärer Effekte in Verbindung gebracht, deren molekulare Basis jedoch umstritten und weitgehend unverstanden ist. Ziel dieses Projektes ist daher die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die den zellulären Wirkungen von Ang(1-7) zugrunde liegen.Einige der biologischen Wirkungen von Ang(1-7) können auf die direkte Konkurrenz mit Ang II um den AT1R zurückgeführt werden, wodurch eine vollständige Rezeptoraktivierung verhindert wird. Ang(1-7) hat jedoch auch andere Wirkungen, die wahrscheinlich auf seine eigene Signaltransduktion zurückzuführen sind. Frühere Studien implizierten, dass sog. G-Protein-unabhängige, Arrestin-abhängige Signalübertragung der grundlegende Mechanismus ist, der der zellulären Signaltransduktion (und dem vorteilhaften kardioprotektiven Profil) von Ang(1-7) zugrunde liegt. Diese Schlussfolgerung steht im Widerspruch zu neueren Erkenntnissen unserer eigenen und anderer Forschungsarbeiten, die darauf hindeuten, dass die vermeintlich Arrestinabhängige Signalübertragung in Wirklichkeit G-Protein-abhängig ist. In unserem Projekt wollen wir diese Diskrepanzen auflösen, indem wir die Prinzipien der Signaltransduktion aufklären, die Ang(1-7) nutzt, um seine zellulären Effekte über den AT1R zu entfalten, und zwar durch die Kombination bestehender und neu zu entwickelnder experimenteller Ansätze mit genetischen und pharmakologischen Manipulationen. Warum? Um die Entwicklung von Wirkstoffen zu ermöglichen, die das Verhalten eines körpereigenen Hormons imitieren und dadurch einen therapeutischen Nutzen erzielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen