Entschlüsselung der Rolle von Glykosylierungsmechanismen in humanen Lymphomen

• Antragsteller: Dr. Sebastian Scheich
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 562731553

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), der häufigste Lymphom-Subtyp, ist eine äußerst heterogene Erkrankung, die in genetische Subtypen unterteilt werden kann. Diese Subtypen zeichnen sich durch unterschiedliche somatische Mutationen aus, nutzen spezifische onkogene Mechanismen und unterscheiden sich in ihrem Therapieansprechen und ihrer Prognose. Trotz der jüngsten Fortschritte in den Therapiemodalitäten erleiden immer noch etwa 40 % der DLBCL-Patienten einen Rückfall oder haben eine primär refraktäre Erkrankung mit schlechter Prognose, was die Notwendigkeit für neue Behandlungsansätze unterstreicht. Der B-Zell-Rezeptor (BZR) ist ein Zelloberflächenrezeptor und ein zentraler Signalhub im DLBCL, der zusammen mit dem Ko-Rezeptor CD19 onkogene Überlebensprogramme aufrechterhält, hauptsächlich die PI3-Kinase- und NF-κB-Signalwege. Die Anheftung von Zuckerstrukturen (Glykosylierung) ist die häufigste posttranslationale Proteinmodifikation und eine aberrante Glykosylierung ist ein charakteristisches Merkmal maligner Zellen. Die Mechanismen, durch die Glykosylierung onkogene Signalwege im DLBCL antreibt, sind jedoch noch wenig verstanden. In meinen vorangegangenen Arbeiten habe ich zwei Schwerpunkte der Glykosylierung untersucht: die Rolle der Glykosylierung in der onkogenen BCR-Signalgebung und den Einfluss der Glykosylierung auf die Therapieantwort und -resistenz. In meinen Vorarbeiten identifizierte ich eine wichtige Rolle der Glykosylierung von zwei onkogenen Signalproteinen, BLNK und TLR9, im BZR Signalweg in aggressiven Lymphomen. Zum Zweiten habe ich die Funktion von sialylierungs-assoziierten Genen als Mediatoren der Arzneimittelresistenz und als potenzielle Tumorsuppressorgene studiert. Zum Dritten habe ich Glykosylierungsgene als Regulatoren der CD19-Expression erforscht, die möglicherweise die Wirksamkeit von CAR-T-Zell-Therapien mediieren, und schlussendlich habe ich die Rolle des OST-B-Komplexes als potenzielle medikamentöse Zielstruktur im DLBCL herausgestellt. Daher zielt das vorgeschlagene Projekt darauf ab, die zugrunde liegenden funktionellen Mechanismen dieser vier Themen zu entschlüsseln. Konkret wollen wir (I) die Glykosylierung von BLNK und TLR9 mechanistisch verstehen und die Funktion von sialylierungs-assoziierten Genen als Mediatoren der Arzneimittelresistenz funktionell charakterisieren, (II) die Funktion der CD19-Glykosylierung, die durch Glucosidase- und B3GNT-Familienmitglieder-Enzyme vermittelt wird, verstehen und (III) die Glykosylierungsmaschinerie durch Verbesserung von OST-B-spezifischen Verbindungen gezielt ansprechen. Zusammenfassend zielt das vorgeschlagene Projekt darauf ab, Glykosylierungswege als onkogene Treiber tiefgehend zu charakterisieren und neue Strategien zu finden, um aberrante Glykosylierung im DLBCL therapeutisch zu nutzen und die Prognose von Patienten mit diesen aggressiven Krebsarten zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen