Entschlüsselung und Targeting der zellulären Seneszenz in der Lymphomagenese und Lymphomtherapie

• Antragstellerin: Dr. Maja Milanovic
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 562940225

Onkogen-induzierte Seneszenz (OIS) ist ein wichtiger tumorsuppressiver Mechanismus, der die Proliferation von prä-neoplastischen Zellen verhindert. Die Überwindung dieser Barriere ist eine Voraussetzung für die vollständige maligne Transformation und erfordert zusätzliche genomische Läsionen. Im Gegensatz dazu besteht bei der Tumorentstehung in OIS-defekten Zellen keine Notwendigkeit, die proliferative OIS-Barriere zu deaktivieren. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass die Tumorentstehung in seneszenzdefizienten Zellen auf anderen onkogenen Netzwerken beruht als in OIS-intakten Zellen. Dies wiederum bestimmt die Biologie der entstehenden Tumore, ihre onkogenen Abhängigkeiten und ihre Vulnerabilität gegenüber medikamentösen Behandlungen. Zu diesem Zweck haben wir Mausmodelle entwickelt, in denen die Lymphomentwicklung durch PiggyBac (PB) Transposon-Mutagenese in Kombination mit einer genomischen Deletion des entscheidenden Seneszenzvermittlers Suv39h1 angetrieben wird. Wir beobachteten ein beschleunigtes Auftreten von Lymphomen in Seneszenz/Suv39h1-defizienten Mäusen im Vergleich zu seneszenzkompetenten Suv39h1-wt-Mäusen, was den kooperativen Effekt der OIS-Deaktivierung in der Lymphomagenese und die Eignung unseres Modells für die geplanten Untersuchungen bestätigt. Die Sequenzierung der Transposon-Insertionsstellen in Suv39h1-profizienten und -defizienten Kohorten ermöglicht uns, die onkogenen Netzwerke zu identifizieren, die mit der Lymphomagenese in einem OIS-defizienten Hintergrund verbunden und kausal daran beteiligt sind. Obwohl OIS während der Tumorentstehung unterdrückt werden muss, können manifeste Krebszellen dennoch eine behandlungsinduzierte Seneszenz (TIS) auslösen. TIS wirkt dabei als Proliferationsbremse und korreliert mit einer verbesserten Krankheitskontrolle und Überlebensrate. Um die Rolle von TIS bei der Entwicklung von Therapieresistenzen zu untersuchen, verwenden wir PB-getriebene Lymphome mit Suv39h1-Deletion (zentraler Mediator von TIS sowie von OIS). Die Resistenz wird durch wiederholte Chemotherapie in vivo ausgelöst. Die kontinuierliche PB-Transposition in Kombination mit Chemotherapie als neuem Selektionsdruck würde zu neuen genomischen Events führen, die für das Überleben der Behandlung relevant sind. Wir gehen davon aus, dass Zellen ohne tumorsuppressive TIS-Kapazität eine andersartige Überlebensstrategie entwickeln und für andere Mechanismen der Therapieresistenz prädisponiert sind. Dabei werden wir mit Hilfe unserer neuartigen Technologie die Genomdaten (Transposon-Insertionen) mit dem Transkriptome in Einzelzellauflösung verknüpfen, um so die Evolution von Resistenzmutationen zu untersuchen. Durch den Vergleich von Transposon-Insertionen zeitlich vor und nach der Resistenzentwicklung wollen wir Gene definieren, die spezifisch am Überleben der Behandlung beteiligt sind und so neuartige Behandlungen anbieten, die die Medikamentenresistenz in seneszenzgestörten Lymphomen überwinden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen