Umbau der Wirtslipidlandschaft durch Staphylococcus aureus und Auswirkungen auf Infektion und Entzündung.

• Antragsteller: Dr. Arnaud Kengmo Tchoupa
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563206372

Lipide spielen eine entscheidende Rolle bei der Interaktion zwischen Wirt und Krankheitserreger, beispielweise als Modulatoren von Immunreaktionen oder Inhibitoren für bakterielles Wachstum. Bakterien, die Schleimhäute oder die Haut besiedeln, haben verschiedene Strategien entwickelt, um wirtseigene Lipide zu manipulieren. Diese Strategien sind noch unzureichend verstanden, und ihre Aufklärung könnte neue Wege zur Bekämpfung multiresistenter Bakterien eröffnen. Kürzlich haben wir herausgefunden, dass Staphylokokkus aureus, ein wichtiger humaner Krankheitserreger, seine Lipase Lip2 nutzt, um vom Wirt stammende antimikrobielle Fettsäuren mit Cholesterin zu verestern und dadurch zu entgiften. Diese neu entdeckte Rolle und die Substratpromiskuität von Lip2 legen nahe, dass dieses Enzym die Lipidlandschaft in seiner Umwelt während der bakteriellen Besiedlung und Invasion des Wirts umgestalten kann. In vitro konnten wir zeigen, dass Lip2-exprimierende Bakterien Wachsester und Fettsäureester von Hydroxyfettsäuren (FAHFAs) produzierten. Während Wachsester wichtige strukturelle Bestandteile der Haut von Säugetieren sind, handelt es sich bei FAHFAs um Agonisten für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPR40 und GPR120), die vor Kurzem als antidiabetisch und entzündungshemmend charakterisiert wurden. Die potenzielle Rolle von FAHFAs bei der bakteriellen Besiedlung und Infektion wurde bisher jedoch nicht erforscht. Außerdem konnten wir zeigen, dass Lip2 die Synthese einer bisher unbekannten Klasse von Lipiden katalysieren kann: Hydroxyfettsäureester von Hydroxyfettsäuren (HFAHFAs). Der Einfluss von HFAHFAs auf die Interaktion zwischen Wirt und Bakterien ist dabei vollkommen unbekannt. Ziel des hier vorgeschlagenen Forschungsprojekts wird es unter anderem sein, die molekularen Grundlagen und Mechanismen der Produktion von FAHFAHs und HFAHFAs durch S. aureus zu entschlüsseln. Darüber hinaus werden wir ein Mausinfektionsmodell nutzen, um die durch Bakterien ausgelöste Synthese von FAHFAs und HFAHFAs in vivo zu untersuchen. In diesem In-vivo-Modell werden wir auch untersuchen, inwieweit FAHFAs und HFAHFAs Entzündungen und die Vermehrung von S. aureus beeinflussen. Um ein besseres Verständnis der durch FAHFAs und/oder HFAHFAs ausgelösten Signalkaskaden zu erlangen, werden wir die Freisetzung von Zytokinen und die Aktivierung von GPR40/120 durch etablierte Zelllinien, primäre Zellen von Mäusen sowie Zellen gesunder Probanden nach Inkubation mit S. aureus oder seinen Exoprodukten analysieren. Die Rolle dieser Lipide für das intrazelluläre Überleben von S. aureus soll ebenfalls untersucht werden. Insgesamt sind die vorgeschlagenen Experimente darauf ausgerichtet, bislang wenig beachtete Lipidmediatoren zu charakterisieren, die von S. aureus und höchstwahrscheinlich auch von anderen bakteriellen Mitgliedern des Mikrobioms verwendet werden, um ihre Erkennung und die damit verbundene Aktivierung des angeborenen Immunsystems abzuschwächen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen