Molekulare Mechanismen des Lipoprotein-(Dys)Metabolismus im zentralen Nervensystem

• Antragsteller: Professor Dr. Mikael Jakob Simons
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563286456

Der Transport und die Verteilung von Lipiden im Gehirn werden durch Lipoproteinpartikel reguliert. Die zugrundeliegenden Mechanismen, die den Lipoproteintransport zwischen Zellen sowie deren spezifischen Inhalt bestimmen, sind jedoch bislang unzureichend verstanden. Obwohl neurodegenerative Erkrankungen mit einer gesteigerten Produktion von Lipoproteinen assoziiert sind, ist die molekulare Struktur und die Funktion dieser Partikel weitgehend unklar. Im Rahmen dieses Projekts planen wir die Entwicklung von innovativen neuen Methoden, die eine in situ-Analyse des Lipoproteintransports zwischen verschiedenen Zelltypen mit bisher unerreichter Sensitivität und Spezifität ermöglicht. Diese Technologie soll sowohl unter physiologischen als auch unter pathologischen Bedingungen eingesetzt werden. Wir postulieren, dass in einem gesunden Gehirn Lipoproteinpartikel, die primär von Astrozyten synthetisiert werden, zu Oligodendrozyten und Neuronen transportiert werden, um essentielle Prozesse wie die Synaptogenese und Myelinisierung zu unterstützen. Mit zunehmendem Alter vermuten wir eine Verschiebung in der Zusammensetzung und im Metabolismus dieser Lipoproteine, die dazu führt, dass diese verstärkt zu Mikrogliazellen umgeleitet werden. Dort werden sie in das endo-lysosomale System aufgenommen, wo sie aggregieren und eine pathologische Kaskade auslösen, die letztlich in der Aβ-Amyloidose gipfelt. Eine solche Veränderung im Lipoproteintransport ist bereits als zentraler Mechanismus der Atherosklerose bekannt. Wir postulieren, dass ein ähnlicher Mechanismus den Ausgangspunkt für die pathologische Kaskade bildet, die zur Amyloidose bei der Alzheimer-Erkrankung führt. Um diese Hypothese zu testen, werden wir die Biologie von Lipoproteinpartikeln in jungen und alten gesunden Gehirnen sowie in pathologisch veränderten Gehirnen untersuchen. Ziel ist es, deren Transportwege, Rezeptorinteraktionen und Assoziationen mit pathologischen Veränderungen systematisch zu bestimmen

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte