Der Weg zur NK-Zellerkennung: Aufdeckung von Mechanismen, die KIR-Interaktionen mit HLA-C auf HCMV-infizierten Zellen steuern

• Antragstellerin: Dr. Anne Halenius
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563322053

Die klassischen HLA (human leucocyte antigen) Gene HLA-A, HLA-B und HLA-C, gehören zu den polymorphsten Genen im menschlichen Genom. Sie präsentieren ein Peptidom auf der Zelloberfläche, das für jede Person einzigartig sind. Diese Peptidpräsentation ist essenziell für die Funktion von CD8+-T-Zellen, spielt aber auch eine entscheidende Rolle für die Interaktion von natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) mit HLA-I-Molekülen über sogenannte KIRs (killer-cell immunoglobulin-like receptors). KIRs sind polymorphe Rezeptoren, die sowohl hemmend als auch aktivierend auf NK-Zellen wirken können. Unter den HLA-I-Molekülen, die mit KIRs interagieren, nehmen HLA-C-Allotypen eine zentrale Rolle ein. Sie kommunizieren in einer peptidabhängigen Weise mit KIRs. Allerdings sind die Mechanismen, die die Qualität der HLA-C/Peptid-Komplexe bestimmen und damit die KIR-Erkennung beeinflussen, bislang weitgehend unverstanden. Unser Ziel ist es, diese offenen Fragen im Rahmen dieses Projekts zu klären. Wir haben ein sehr spezifisches und sensibles KIR-Reporterzellsystem entwickelt und die Erkennung von Fibroblasten untersucht, die mit HCMV (human cytomegalovirus) infiziert sind. Dabei zeigte sich eine starke Interaktion von KIR2DL1, KIR2DS1 und KIR2DS4 mit dem HLA-C-Liganden HLA-C*05:01, obwohl HCMV die Expression von HLA-C deutlich herunterreguliert hatte. Diese Diskrepanz ist besonders interessant, da bekannt ist, dass in der adaptiven NK-Zellpopulation – die speziell bei HCMV-infizierten Individuen auftritt – häufig nur ein bestimmter KIR-Typ exprimiert wird. Zusätzlich haben wir beobachtet, dass eine Behandlung der Fibroblasten mit IFNγ die Erkennung von HLA-C*05:01 durch KIR2DL1 reduzierte, obwohl HLA-C*05:01 in hoher Dichte auf der Zelloberfläche vorhanden war. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Zustand der Zielzelle, beeinflusst von IFNγ oder einer Infektion mit HCMV, die Qualität der präsentierten HLA-C/Peptid-Komplexe verändert und damit die KIR-Interaktion beeinflusst. Unsere Ergebnisse bilden eine robuste Grundlage, um die Mechanismen zu untersuchen, die die Bildung und Qualität von HLA-C-Ligandomen bestimmen und deren Einfluss auf die KIR-Erkennung. Proteinmarkierung durch SILAC ermöglicht es uns HLA-C-Ligandome quantitativ zu analysieren und das KIR-Bindungspotenzial spezifischer HLA-C/Peptid-Komplexe mithilfe von Einzelketten-Trimern zu bewerten. Zusätzlich wollen wir entscheidende Schritte der HLA-I-Antigenverarbeitung und -Präsentation genauer untersuchen, um besser zu verstehen, wie diese Prozesse die Qualität von HLA-C/Peptid-Komplexen regulieren und letztlich die KIR-Erkennung von Zielzellen prägen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen