Aufklärung struktureller und funktionaler Bestimmungsfaktoren der GPCR-vermittelten Neuronen-Kardiomyozyten-Interaktion über räumliche Skalen hinweg

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Eva Rog-Zielinska, Ph.D.; Dr. Franziska Schneider-Warme
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537609931

Das Herz ist eine elektrisch getriebene Pumpe, welche ihre Aktivität kontinuierlich dem systemischen Bedarf an Sauerstoff und Nährstoffen anpasst. Sympathische und parasympathische Neuronen mit Efferenzen in den vier Kammern des Herzens spielen bei der Kontrolle der Herzaktivität eine wichtige Rolle. Die Aktivität sympathischer Nerven wird über die Noradrenalin-Ausschüttung vermittelt, und wirkt stimulierend auf die Herzfrequenz, elektrische Erregbarkeit und Weiterleitung, Pumpaktivität und Geschwindigkeit der Relaxation. Dagegen ist die Ausschüttung von Acetylcholin durch parasympathische Nerven mit einer verringerten Herzaktivität verbunden. Bis heute ist jedoch wenig verstanden, auf welchen Ebenen die antagonistischen Einflüsse von sympathischen und parasympathischen Neuronen integriert werden, um die Herzfunktion möglichst passgenau zu modulieren. Kommt es zu einem Ungleichgewicht der efferent neuronalen Aktivität, kann dies u.a. lebensbedrohliche Arrhythmien oder krankhafte Umbauprozesse des Herzgewebes auslösen. Wir haben gezeigt, dass Herzen von alten Mäusen (20-24 Monate) verglichen zu jungen Mäusen (2-3 Monate) eine geringere Dichte an parasympathischen Efferenzen und Acetylcholin-Rezeptoren im Ventrikel aufweisen, und dass diese bei Stimulation mit Carbachol häufiger ventrikuläre Arrhythmien entwickeln. Das Ziel dieses Projekts ist die Untersuchung struktureller und funktionaler Prinzipien der neuronalen Kontrolle der Aktivität der Kardiomyozyten (CM) und deren Veränderungen im Alterungsprozess. Das in drei Pakete strukturierte Programm basiert auf optogenetischen Methoden zur gezielten neuronalen Aktivierung, funktionaler und struktureller Bildgebung von nm bis cm, elektrophysiologischen Messungen, Computermodellen und quantitativer Datenanalyse, unter Verwendung transgener Mausmodelle und humanen Zellkulturen. Im ersten Arbeitspaket wird die Struktur der quasi-synaptischen Annäherungen zwischen Nervenzellen und CM mit elektronenmikroskopischer Tomographie ermittelt, und die Makrostruktur der efferenten Nerven in allen Kammern quantitativ analysiert. Im zweiten Paket wird die Dynamik der Vesikelfreisetzung und die Neurotransmitter-vermittelte Signalweiterleitung verschiedener Neurone zu CM nach optogenetischer Stimulation zeitaufgelöst dargestellt und die Signalintegration in CM mittels fluoreszierender cAMP- und Ca2+-Sensoren und elektromechanischer Messungen untersucht. Es werden optogenetische und pharmakologische Experimente an ganzen Herzen (inklusive der extrakardialen Ganglien) durchgeführt, um die Effekte verschiedener neuronaler Inputs auf die Elektrophysiologie zu untersuchen. Im dritten Paket werden wir strukturelle und funktionelle Veränderungen der Neuronen-CM Signalwege in Mäusen mittleren und hohen Alters charakterisieren, und ein biophysikalisch detailliertes Computermodell verwenden, um Einflüsse räumlich heterogener neuronaler Aktivität auf die ventrikuläre Arrhythmie-Entstehung zu beleuchten.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5807: Dynamische Integration von GPCR-Signalwegen zur Steuerung von Organfunktion und Tierverhalten