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Projekt
Funktionelle Analyse von am Ende der Neurogenese regulierten H3 Methylierungs Enzymen
Antragstellerin
Professorin Dr. Magdalena Götz
Fachliche Zuordnung
Entwicklungsneurobiologie
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563413066
Fast alle Nervenzellen des Gehirns werden während der Entwicklung gebildet, und in den meisten Gehirnregionen wird die Neurogenese bei der Geburt beendet. Daher findet nur noch die Bildung von Gliazellen in den meisten Gehirnregionen statt. Um die Mechanismen zu verstehen, die Neurogenese aufrechterhalten, und so vielleicht auch Neurogenese im Gehirn von Erwachsenen wieder anregen zu können, haben wir eine Multiom-Analyse der radialen Gliazellen/neuralen Stammzellen in der Mitte der Neurogenese während der Entwicklung und beim Übergang zur Gliogenese durchgeführt. Diese Analyse zeigte, dass ein vernetztes Netzwerk von Histon3-methyltransferasen und -demethylasen am Ende der Neurogenese sowohl im Mausmodell als auch in der menschlichen Gehirnentwicklung herunter reguliert wird. Deren Beitrag zum Erhalt der Neurogenese zu untersuchen, ist das Ziel dieses Antrags. In einem ersten Schritt werden wir deren Funktion in einem CRISPR screen währen der Entwicklung des cerebralen Cortex in der Maus in vivo durchführen, um dann in einem zweiten Schritt die Enzyme, die eine Funktion während der Neurogenese zeigten, am Ende der Neurogenese zu aktivieren. In beiden Ansätzen werden jeweils auch die Veränderungen der Genexpression und Histonmethylierung untersucht. Damit möchten wir die wichtigen Zielgene der funktionell relevanten Enzyme identifizieren, um diese dann im 3. Schritt mittels dCas9-Fusionsproteinen mit der enzymatischen Domäne dieser Proteine gezielt epigenetisch zu verändern. In einem letzten Schritt möchten wir die Relevanz der in Maus gewonnenen Erkenntnis auf die menschliche Neurogenese untersuchen, und benutzen hierfür gliogene oder neurogene Vorläuferzellen aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen. Mittels Epi-CYTOF werden wir die Unterschiede in der Histonmethylierung mappen, um dann die entsprechenden Enzyme funktionell zu manipulieren (Überexpression in gliogenen Vorläuferzellen und ggfs Deletion in neurogenen Vorläuferzellen).
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
