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Projekt
Mechanistische Einblicke, wie die direkten Interaktionen von Proteinen, welche in DNA-Methylierungsdynamiken involviert sind, die neuronale Differenzierung beeinflussen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Albert Jeltsch; Professor Dr. Stylianos Michalakis; Professorin Dr. Franziska Traube
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Zellbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563452213
Durch Methylierung der DNA-Base Cytosin entsteht 5-Methylcytosin (5mC), die häufigste epigenetische DNA-Modifikation bei Säugetieren. Die DNA-Methyltransferase DNMT3A ist das wichtigste Enzym in Neuronen, um 5mC de novo aus nicht modifiziertem genomischem Cytosin zu generieren. Die Eliminierung von 5mC erfolgt durch Oxidation zu 5-Hydroxymethylcytosin (5hmC) durch alpha-Ketoglutarat-abhängige DNA-Dioxygenasen, in Neuronen hauptsächlich durch das TET3-Enzym. Das Methyl-CpG-bindende Protein 2 (MECP2) ist ein neuronaler Transkriptionsregulator, der sowohl 5mC als auch 5hmC spezifisch binden kann. Alle drei Proteine, DNMT3A, TET3 und MECP2, werden in Neuronen in hohem Maße exprimiert und sind für die ordnungsgemäße neuronale Entwicklung und Gehirnfunktion von zentraler Bedeutung. Funktionsstörungen eines dieser Proteine sind mit schweren neurologischen Entwicklungsstörungen wie dem Rett-Syndrom, dem Beck-Fahrner-Syndrom oder dem Tatton-Brown-Rahman-Syndrom verbunden. Wir haben bereits berichtet, dass MECP2 ein Interaktionspartner von DNMT3A ist, und wir haben auch eine Interaktion von MECP2 mit TET3 in ausdifferenzierenden Neuronen entdeckt. In dem vorliegenden Projekt wollen wir nun das Zusammenspiel von DNMT3A, TET3 und MECP2 mechanistisch verstehen (Ziel 1), die Auswirkungen von DNMT3A, TET3 und MECP2 auf Chromatinänderungen und Transkriptionsprozesse in neuronalen Zellen aufklären (Ziel 2) und die unmittelbaren und langfristigen Auswirkungen ihres Zusammenspiels auf die neuronale Differenzierung, Reifung und Funktion verstehen (Ziel 3). Die hier erzielten mechanistischen Einblicke in die Funktion und Interaktion der drei untersuchten epigenetischen Proteine werden ein tieferes Verständnis der normalen neuronalen Entwicklung und der Pathogenese der o.g. neuronalen Entwicklungsstörungen ermöglichen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
