Untersuchung der Rolle des Chromatin-Remodelling-BAF-Komplexes bei der Bestimmung des Zellschicksals in menschlichen Gehirnorganoiden

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Peter Ebert; Dr. Elke Gabriel; Dr. Sugirtahn Sivalingam, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Entwicklungsbiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563470628

Das menschliche Gehirn zählt zu den komplexesten Organen des Körpers. Entwicklungsdefekte können zu Störungen wie Autismus, Intelligenzminderung, Mikrozephalie und weiteren neurologischen Erkrankungen führen. Es besteht aus Milliarden von Zellen, von denen bisher über 3000 unterschiedliche Typen basierend auf Transkriptionsprofilen identifiziert wurden. Um die Entstehung dieser Komplexität zu verstehen, werden moderne Modelle der Gehirnentwicklung verwendet. Diese erlauben es, den Entwicklungsweg von neuralen Stammzellen zu funktionellen Nervenzellen nachzuvollziehen. Allerdings ist die epigenetische Regulation der transkriptionellen Programme, die die Zellübergänge von neuralen Stammzellen zu reifen Nervenzellen steuern, bisher nur unzureichend erforscht. In diesem Antrag möchten wir von humanen induziert pluripotenten Stammzellen (hiPS) abstammende 3D Hirn-Organoide nutzen, um das Epigenom der frühen Gehirnentwicklung in einem vereinfachtenSystem darzustellen und mit der sich entwickelnden Zelldiversität zu verknüpfen. Anschließend möchten wir untersuchen, welche Folgen eine Störung des Epigenoms auf die Zelldiversität hat. Dazu möchten wir Patienten-spezifische Hirnorganoide von Coffin-Siris-Syndrom (CSS) PatientInnen, herstellen. Das CSS ist eine seltene, angeborene Entwicklungsstörung, die das Gehirn betrifft und sich in milden bis schweren Symptomen wie Autismus, Mikrozephalie und Intelligenz-Minderung manifestiert. Mutationen im ARID1B Gen, das für ein Protein des Chromatin-Remodellierungs-Komplexes namens SWI/SNF (switch sucrose non-fermentable), auch bekannt als BAF-(BRG1/BRM-associated factor) Komplex, codiert, wurden bisher am häufigsten identifiziert. Störungen in den Untereinheiten dieses Komplexes führen zu typischen DNA-Methylierungs-Profilen, die in der DNA von Blutzellen betroffener PatientInnen nachweisbar sind. Diese epigenetischen Signaturen stellen oft einen verlässlicheren Indikator für die Pathogenität einer Genvariante dar und sind entscheidend für die Diagnose sogenannter BAFopathien. Im Rahmen dieser Studie möchten wir die zelltypspezifischen Transkriptome, Epigenom-Signaturen und die Rolle des BAF-Komplexes analysieren, um die Auswirkungen eines defekten BAF-Komplexes auf die Gehirnentwicklung besser zu verstehen. Hierzu werden wir Hirnorganoide von CSS-PatientInnen generieren und mit Kontroll-Organoiden vergleichen. Dabei untersuchen wir die veränderte Zelldiversität und die zelltypspezifischen Methylierungsprofile in den CSS-Hirnorganoiden. Diese Veränderungen werden wir mit Defekten des BAF-Komplexes in Verbindung setzen. Ziel ist es, ein besseres Verständnis darüber zu erlangen, wie der BAF-Komplex Zellschicksale und Plastizität während der Gehirnentwicklung steuert und wie Mutationen in ARID1B Entwicklungsstörungen des Gehirns verursachen können.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2502: EPIADAPT: Epigenomische Adaptationen des sich entwickelnden neuralen Chromatins