Die Nutzung von Arzneimittelempfindlichkeits- und Oberflächenexpressions-Signaturen bei Subpopulationen der Akuten Myeloischen Leukämie zur Prävention von Resistenzentwicklung

• Antragsteller: Professor Dr. Sascha Dietrich
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 563479976

Die Überlebensrate von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) hat sich durch Fortschritte in Chemotherapie und Stammzelltransplantation sowie durch den Einsatz molekularer und immunologischer Therapien signifikant verbessert. Dennoch bleibt die langfristige Prognose vieler Patienten aufgrund von Rezidiven herausfordernd. Diese treten häufig aufgrund minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) auf, bei der therapieresistente Leukämiezellen zurückbleiben, die als Ausgangspunkt für Rückfälle dienen. Der Grad an intra-tumoraler Heterogenität (ITH) innerhalb der primären Tumoren und der MRD erhöht die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls und erniedrigt die Ansprechrate auf erneute Therapien erheblich. Während die Forschung bislang hauptsächlich genetische ITH untersucht hat, gibt es Hinweise darauf, dass nicht-genetische Mechanismen ebenfalls eine entscheidende Rolle bei der Therapieresistenz spielen. Zu diesen Mechanismen gehören Chromatin-Remodeling und durch das Mikroumfeld vermittelte Signale. Solche Prozesse können verschiedene Therapiesensitivitäten bedingen - selbst bei identischem genetischem Hintergrund. Unsere eigenen Arbeiten zeigen, dass Subpopulationen von Tumorzellen unterschiedlich auf Krebsbehandlungen reagieren. Besonders hervorzuheben ist, dass die Analyse der ex vivo-Medikamentensensitivität von "bulk" Tumorproben nicht nur die Vorhersagekraft genetischer Analysen ergänzt, sondern diese in ihrer prädiktiven Qualität für das Therapieansprechen der Patienten übertrifft. Wir sehen großes Potenzial in der Einbeziehung der ITH um die Effizienz der Vorhersagen zur in vivo-Therapieantwort zu verbessern und so die Entstehung von Therapieresistenzen zu verhindern. Ein tieferes Verständnis der Wechselwirkungen zwischen ITH und Therapiesensitivität stellt einen wichtigen Schritt zur Optimierung der Behandlungsstrategien dar. Ziel ist es, personalisierte Therapieansätze zu entwickeln, die Kombinationen von Medikamenten beinhalten, welche alle koexistierenden Subpopulationen angreifen und somit die Entstehung eines resistenten Tumorklons unter therapeutischem Druck verhindern. Hierfür verfolgen wir folgende Ansätze: 1. Identifikation und Isolation von AML-Subpopulationen für molekulare Charakterisierungen, einschließlich Genom- und RNA-Sequenzierung sowie Oberflächenproteomik. 2. Vorhersage therapeutischer Angriffspunkte basierend auf gemeinsamen und subpopulations-spezifischen Medikamentenansprechprofilen. 3. Entwicklung rationaler Kombinationsstrategien, die alle koexistierenden Subpopulationen effektiv adressieren. 4. Korrelation von Subpopulation-spezifischen Medikamentenantworten (ex vivo) mit Überlebensraten der Leukämiesubpopulationen in vivo. Unser langfristiges Ziel ist die Entwicklung eines umfassenden (immuno-)therapeutischen Repertoires, das für die maßgeschneiderte Behandlung von AML-Patienten genutzt werden kann und so zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse beiträgt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Dr. Marc Seifert