Präzisionstherapieentwicklung anhand von "cell states" in Darmkrebszellen

• Antragstellerin: Dr. Kimberly Hartl
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564092005

Darmkrebs ist mit jährlich fast 1 Million Todesfälle die zweittödlichste Krebsart weltweit. Trotz großer Bemühungen, die Behandlungsmöglichkeiten zu verbessern, treten nach wie vor häufig Therapieresistenzen und Rezidive auf, was zu den hohen Sterblichkeitsraten dieser Erkrankung beiträgt. Darmkrebs entsteht durch eine Mutationskaskade, bei der sich genetische Veränderungen in Zellen des Dickdarmepithels ansammeln, und sich zu Adenomen und schließlich zu bösartigen Karzinomen entwickeln. Bis vor Kurzem wurden die bösartigen Eigenschaften der entstehenden Tumore hauptsächlich einer Subpopulation von Tumorstammzellen, den sogenannten Lgr5+-Krebsstammzellen, zugeschrieben, doch neuere Erkenntnisse stellen dieses Dogma infrage: eine zweite, Lgr5-negative Population wurde gefunden, die das Tumorwachstum auch allein aufrecht erhalten kann. Konventionelle Therapieoptionen zielen hauptsächlich auf die Lgr5+-Krebsstammzellpopulation ab, aber Krebszellen können sich dynamisch an diese Behandlung anpassen („umprogrammieren“), um zu überleben. Es zeigt sich nun, dass Krebsstammzellen ihre Identität dynamisch zwischen den verschiedenen Zellzuständen (z. B. Lgr5+ zu Lgr5- und zurück) wechseln und dadurch Therapieresistenz erlangen können. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass es notwendig ist, die verschiedenen Zellzustände gleichzeitig therapeutisch anzugreifen, um alle Tumorzellen zu eradizieren. Allerdings fehlt bislang immer noch ein detailliertes Verständnis der verschiedenen Zellzustände („cell states“) und möglicher Hybridzustände sowie ihrer Reprogrammierungsdynamik und möglicher Angriffspunkte für eine neuartige Behandlung. Daher möchte ich in dieser Studie die verschiedenen "cell states" von Krebsstammzellen eingehend charakterisieren, ihre gegenseitige Abhängigkeit mechanistisch verstehen und mögliche Angriffspunkte für Medikamente identifizieren, die zu einem Absterben aller Krebsstamm-"cell states" führen. Um dies zu erreichen, werde ich moderne 3D-Zellkultursysteme aus Primärzellen (Organoiden) verwenden, die es mir ermöglichen, i) das Fortschreiten von Darmkrebs und die Auswirkungen von Mutationen auf verschiedene "cell states" zu modellieren, ii) "cell state" Änderungen über Reportersysteme visuell zu verfolgen und iii) meine Ergebnisse anhand von Patientenproben validieren und schließlich ein Arzneimittelscreening durchführen. In einem späteren Schritt des Projekts werde ich Kombinationsbehandlungen aus neu identifizierten Therapeutika und etablierten Standardtherapeutika einsetzen, um die verschiedenen "cell states" gleichzeitig anzusprechen. Die vielversprechendste Kombinationsbehandlung wird in Tiermodellen validiert werden, um ihre Wirksamkeit zu überprüfen. In diesem Projekt erwarte ich, die mechanistische Grundlage für die Entwicklung wirksamer Kombinationstherapien mit nachhaltiger Wirkung zu schaffen, um die Behandlungsmöglichkeiten für Darmkrebspatient*innen zu verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ernesto Guccione