Vom dritten Ventrikel bis zur Hypophyse: Regulatorische RNA Netzwerke in der posttranskriptionellen Modulation von Genexpression in der Neurosekretion

• Antragsteller: Andranik Ivanov, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564170696

Es wurde gezeigt, dass nichtkodierende regulatorische RNAs (ncRNAs) wie mikroRNAs (miRNAs), Enhancer RNAs (eRNAs), zirkulare RNAs (circRNAs) und lange nichtkodierende RNAs (lncRNAs) die Feinabstimmung von Genexpressionsprogrammen unterstützen. Die Dysregulation von ncRNAs wurde mit verschiedenen menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter psychiatrische und neurodegenerative Erkrankungen, Hirntumore und Stoffwechselerkrankungen. Trotzdem bleiben die zelltypspezifischen Expressionssignaturen vieler ncRNAs unbekannt, ebenso wie ihre genauen Wirkmechanismen. Unser Ansatz besteht darin, ncRNAs im Kontext des neuroendokrinen Systems zu untersuchen, insbesondere in hypothalamischen Ependymozyten im dritten Ventrikel und hormonproduzierenden Zellen der Hypophyse. Diese Zellen spielen eine zentrale Rolle in der metabolischen und hormonellen Koordination. Ihre Funktionsstörung kann schwerwiegende physiologische Folgen haben und zu verschiedenen Störungen führen, darunter Neurodegeneration, Fortpflanzungsstörungen wie das Syndrom der polyzystischen Eierstöcke oder Unfruchtbarkeit, sekundäre Schilddrüsenerkrankungen sowie die Entwicklung von Tumoren. Die Hypothese dieses Projekts lautet, dass miRNAs und circRNAs zelltyp- und zustandsabhängig zur Regulation der Genexpression in der Hypothalamus-Hypophysen-Achse beitragen. Unsere Ziele sind: (1) das Repertoire regulatorischer RNAs in Ependymzellen im Gleichgewichtszustand und bei Energieungleichgewichten zu bestimmen, (2) die Funktion von circRNA Cdr1as im Ependym zu untersuchen und (3) miRNA- und miRNA-mRNA-Netzwerke in den spezifischen Zellen der Hypothalamus-Hypophysen-Achse zu charakterisieren, nämlich Tanyzyten, Gonadotropen und Thyrotropen. Diese Analysen werden sowohl im Gleichgewichtszustand als auch bei physiologischen Herausforderungen durchgeführt. Die erwarteten Ergebnisse werden Einblicke in den regulatorischen Einfluss von RNAs auf das Transkriptom und die molekularen Prozesse innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Achse liefern. Wir planen die Generierung von Hochdurchsatzinformationen zu miRNA-, circRNA- und mRNA-Profilen in den spezialisierten Zellpopulationen des neuroendokrinen Systems. Diese Daten werden durch Einzelmolekül-RNA-Bildgebung im Mausgewebe, Funktionsstudien, Proteomik sowie Standardtechniken der Molekular- und Zellbiologie validiert. Insgesamt sind wir motiviert, eine bedeutende Datenquelle für das Verständnis zelltypspezifischer und zustandsabhängiger regulatorischer Funktionen von ncRNAs zu schaffen. Dieses Projekt wird durch die gemeinsame Kooperation von drei Laboren aus drei verschiedenen Ländern und drei verschiedenen führenden Fachgebieten umgesetzt: Neuroanatomie/Biologie des Ventrikelsystems (Schweizer Partner), RNA-Biologie (polnischer Partner) und Bioinformatik (deutscher Partner).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Polen, Schweiz
• Partnerorganisation: Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
• Kooperationspartnerinnen: Dr. Fanny Langlet, Ph.D.; Dr. Monika Piwecka