Die Rolle der Phospholamban-Pentamere im erkrankten Herzen

• Antragsteller: Dr. Florian Funk; Professor Dr. Joachim Paul Rüdiger Schmitt
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564272539

In Deutschland sind ca. 3,3 Millionen Menschen von einer Herzinsuffizienz betroffen. Trotz therapeutischer Fortschritte werden weiterhin neue und wirksame Therapiemöglichkeiten benötigt, denn die Überlebensrate bei Herzinsuffizienz ist noch immer mit der von bösartigen Tumoren vergleichbar. Störungen in der Ca2+-Regulation der Kardiomyozyten spielen eine kausale Rolle in der Pathogenese der Herzinsuffizienz und stellen daher einen vielversprechenden Angriffspunkt für eine Therapie dar, sowohl bei Herzinsuffizienz mit reduzierter als auch mit erhaltener Ejektionsfraktion. Bislang ist jedoch kein einziges Medikament zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen, das unmittelbar auf die kardiomyozytäre Ca2+-Regulation abzielt. Wir haben kürzlich nachgewiesen, dass Phospholamban (PLN) in seiner pentameren Form ein bevorzugtes Substrat der Proteinkinase A (PKA) darstellt und die PKA-abhängige, regulatorische Phosphorylierung von PLN-Monomeren, den endogenen Inhibitoren der sarkoplasmatischen Ca2+-ATPase SERCA2a, verringert. Funktionelle Untersuchungen ergaben, dass PLN-Pentamere durch diesen Mechanismus die SERCA2a-Aktivität unter basalen Bedingungen reduzieren, bei adrenerger Stimulation aber maximale Aktivität zulassen. Dadurch erweitern PLN-Pentamere die Bandbreite der Regulierungsmöglichkeiten von Ca2+ und der Sarkomerfunktion durch SERCA2a und verbesserten in Mäuseherzen die Anpassung an chronische linksventrikuläre Druckbelastung. Warum PLN-Pentamere die Herzmuskelfunktion hypertensiver Herzen verbesserten, ihre kardiale Hypertrophie und interstitielle Fibrose abschwächten und das Überleben verlängerten soll nun mit Hilfe umfassender Analysen der myozytären Ca2+-Regulation, der Sarkomerfunktion, der Bioenergetik, der Fibroblastenkommunikation, des Immunzell-Phänotyps und des Einzelzell-Transkriptoms geklärt werden (Arbeitspaket 1). Wir konnten ferner zeigen, dass nach Myokardinfarkt die Phosphorylierung von PLN-Monomeren in den nicht-ischämischen Regionen des Herzens (remote Myokard) reduziert ist und die resultierende Ca2+-Dysregulation die kontraktile Funktion des remote Myokards beeinträchtigt. Wir wollen daher untersuchen, inwieweit eine unterdrückte PLN-Pentamerisierung der übermäßigen SERCA2a-Hemmung im remote Myokard entgegenwirken und dadurch auch die funktionelle und strukturelle Anpassung des Herzens nach Myokardinfarkt verbessern kann. (Arbeitspaket 2) Unsere Vorversuche haben zudem gezeigt, dass eine PLN-Mutante, PLN-AFA, PLN-Monomere aus den Pentameren rekrutieren kann und dadurch das Pentamer-zu-Monomer-Verhältnis verringert. Basierend auf der AFA-Sequenz wollen wir nun Peptidsequenzen mit minimaler Länge identifizieren, die das PLN-Pentamer-zu-Monomer-Verhältnis von Wildtyp-PLN selektiv verändern. Diese Peptidsequenzen sollen die Entwicklung von peptidomimetischen Verbindungen ermöglichen, die durch gezielte Modulation der SERCA2a-Aktivität vielversprechende neue Mittel gegen Herzinsuffizienz darstellen könnten (Arbeitspaket 3).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Holger Gohlke; Dr. Jochen Hecht; Professor Dr. André Heinen