Die Rolle der Histondeacetylase 9 im B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

• Antragsteller: Dr. Tino Schenk
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564501154

Die Fehlregulation von Histondeacetylasen (HDACs) durch aberrante Expression oder Aktivität spielt eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung zahlreicher hämatologischer Malignome. Obgleich Mitglieder der HDAC-Familie vielversprechende Ziele für Wirkstoffe darstellen, verhindert ein begrenztes Verständnis ihrer individuellen Funktionen sowie Schwierigkeiten bei der gezielten Hemmung die effektive Nutzung von HDAC-Inhibitoren in klinischen Anwendungen. HDAC9 ist innerhalb der HDAC-Familie eines der am wenigsten untersuchten Mitglieder, sodass seine Rolle in der Pathogenese von Lymphomen bislang weitgehend unbekannt ist. Die vorliegenden Daten legen nahe, dass HDAC9 eine Rolle bei der Entwicklung von B-Zellen spielt, wobei eine Fehlregulation dieses Enzyms zur Progression zu B-Zell-Neoplasien führt. Unsere Hypothese ist, dass der dysregulierte p38MAPK/MEF2C-Signalweg die Expression von HDAC9 in B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) anregt, was wiederum zu erhöhten BCL6-Spiegeln und p53-Verlust führt. Die Inhibierung von HDAC9 scheint diesem Mechanismus entgegenzuwirken. Im Rahmen der geplanten Untersuchungen werden zunächst die molekularen Mechanismen der abweichenden HDAC9-Expression analysiert. Dabei liegt der Fokus auf der Deregulierung des p38MAPK/MEF2C-Signalwegs sowie auf epigenetischen Veränderungen. In der Folge wird erforscht, inwiefern HDAC9 zur Pathogenese der B-NHL beiträgt, insbesondere durch Modulation der BCL6-p53-Schleife zugunsten von BCL6. Wir hypothesieren, dass durch den Einsatz neu entwickelter bio-photonischer Verfahren die Deregulation von BCL6 und p53 in Bezug auf die HDAC9-Aktivität mit einer bisher nicht möglichen Präzision genomweit und auf Einzelzellebene analysiert werden wird. Um diese Ziele zu erreichen, werden in-vitro- und ex-vivo-Studien mit B-NHL-Zelllinien und Patientenproben durchgeführt. Zu den verwendeten Methoden zählen klassische Verfahren wie quantitative real-time PCR, konfokale Mikroskopie und Durchflusszytometrie sowie RNA-Seq, ChIP-Seq und CUT&RUN/Tag. Zur Analyse der DNA-Bindung von Transkriptionsfaktoren auf Einzelzellebene werden UV-ChIP-Seq und Laser-Flow-Cytometry eingesetzt. Diese Methoden wurden bereits erfolgreich für die Untersuchung von BCL6 angewendet und sollen nun auch für Forschungs- und klinische Zwecke eingesetzt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zielen darauf ab, ein umfassendes Verständnis der Rolle von HDAC9 in B-NHL zu erlangen, um die Grundlage für eine gezielte therapeutische Intervention in klinischen Studien zu schaffen. Des Weiteren zielt diese Studie darauf ab, durch den Einsatz innovativer Technologien die Machbarkeit der Überwachung der Transkriptionsfaktor-Bindung in Einzelzellen als diagnostischen und prognostischen Marker nachzuweisen, um den Weg für zukünftige klinische Anwendungen zu ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Polen
• Kooperationspartner: Dr. Lukasz Szymanski