Aufklärung der Funktion von Eps15 und Eps15R im Säugetier-Gehirn

• Antragstellerin: Professorin Dr. Tanja Maritzen
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564631098

Die Gehirnfunktion hängt stark von der korrekten Sortierung wichtiger Membranproteine ab. So müssen an der Präsynapse synaptische Vesikelproteine nach der Neurotransmitter-Freisetzung von der Membran zurückgeholt werden, um den synaptischen Vesikelpool wieder aufzufüllen und so die Neurotransmission aufrechtzuerhalten. An der Postsynapse müssen Neurotransmitterrezeptor-Level in der Membran dynamisch angepasst werden, um synaptische Plastizität und damit Lernen und Gedächtnis zu ermöglichen. Folglich verursachen Sortierdefekte neurologische Erkrankungen wie z.B. Epilepsie. Die endozytotische Sortierung von Transmembranproteinen wird häufig durch endozytotische Adaptorproteine ermöglicht, die die Verbindung zur endozytotischen Maschinerie herstellen. Die eng verwandten Proteine Eps15 und Eps15R sind zwei solche endozytotischen Adaptoren mit lebenswichtigen Funktionen im Säugetiergehirn. So konnten wir zeigen, dass die neuronale Deletion von Eps15/Eps15R in Mäusen zu Wachstumsverzögerungen, Verhaltensänderungen, epileptischen Anfällen und vorzeitigem Tod führt, was im Einklang mit möglichen synaptischen Sortier-Defekten steht. In der Tat demonstrieren unsere Experimente eine Oberflächen-Anreicherung von postsynaptischen Glutamatrezeptoren vom AMPA-Typ nach dem Verlust von Eps15/Eps15R. Darüber hinaus weisen die Doppel-Knockout-Mäuse Defekte in der neuronalen Schichtung und vergrößerte Ventrikel auf, ein typisches Merkmal von kongenitalem Hydrocephalus, einer wesentlichen Ursache für Morbidität und Mortalität im Kindesalter, die 1 von 1000 Lebendgeburten betrifft. Diese Ergebnisse deuten auf zusätzliche Rollen von Eps15 und Eps15R jenseits einer synaptischen Funktion hin. Darüber hinaus haben wir durch massenspektrometrische Studien neue Interaktionspartner von Eps15R entdeckt, die auf eine Rolle in der Autophagie hindeuten. Um die molekularen Mechanismen hinter diesen vielfältigen Befunden zu entschlüsseln, möchten wir im Rahmen dieses Antrags (i) untersuchen, wie Eps15/Eps15R die Endozytose spezifischer AMPA-Rezeptoren auf molekularer Ebene erleichtern und analysieren, ob der Verlust von Eps15/Eps15R die postsynaptische Plastizität beeinflusst; (ii) die Rolle von Eps15/Eps15R beim präsynaptischen Recycling synaptischer Vesikel aufklären und die Folgen des Verlusts von Eps15/Eps15R auf die basale Neurotransmission, die präsynaptische Plastizität und das Verhalten identifizieren; (iii) untersuchen, wie der Verlust von Eps15/Eps15R zu neuronalen Laminierungsdefekten und Hydrocephalus führen kann; und (iv) klären, ob Eps15R eine Rolle bei der Autophagie endozytotischer Komplexe in Säugetierneuronen spielt. Mittels einer Kombination aus Live-Cell-Imaging, Super-Resolution-Mikroskopie, Biochemie und Elektrophysiologie werden wir so wichtige neuro- und zellbiologische Fragen adressieren und neue Erkenntnisse dazu sammeln, wie Defizite im Trafficking neurologische Defekte hervorrufen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen