Nutzung neuartiger therapeutischer Angriffspunkte bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) im Säuglingsalter

• Antragstellerin: Dr. Katharina Daugs
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564694041

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter, mit Heilungsraten von über 90%. Bestimmte Hoch-Risiko-Subtypen haben jedoch eine schlechtere Prognose. Dazu gehört das Vorliegen eines KMT2A-rearrangements (KMT2A-r). KMT2A, lokalisiert auf Chromosom 11q23, geht durch ein einzelnes Translokationsereignis Umlagerungen mit über 100 Partnergenen ein. Dieses KMT2A-r tritt bei 80 % der Säuglinge mit B-Zell-Vorläufer (BCP)-ALL auf und ist mit einer hohen Neigung zur Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS), schlechtem Therapieansprechen und aggressivem Rezidivrisiko verbunden, was letztendlich zu einem 5-Jahres event-free-survival (EFS) von 49,4% (Interfant-06 study) führt. Durch die Erweiterung der Therapie um Blinatumomab (bi-specific T-cell engager) zeigt sich das 2-Jahres-EFS in kürzlich veröffentlichen Studien zwar vielversprechend gesteigert, bei eingeschränkter ZNS-Gängigkeit stellt die Therapie der KMT2A-r Säuglings-ALL jedoch weiterhin eine Herausforderung dar, was ein besseres Verständnis der Pathomechanismen und die Entwicklung innovativer Therapieansätze erfordert. Hierbei ist die dysregulierte Expression von fetalen Genen wie LIN28B, HOXB4 und IGF2BP1 im Rahmen der KMT2A-vermittelte Leukämogenese Ausschlag gebend. Darüber hinaus wurde die Polo-like-Kinase 1 (PLK1), eine Serin-Threonin-Kinase, beteiligt an der Kontrolle des mitotischen Zellzyklus, als essenziell für das Überleben von KMT2A-r-Leukämiezellen identifiziert und ist im Knochenmark von ALL-Patienten stark überexprimiert. Darauf aufbauend konnten wir PLK1-Inhibitoren (PLK1-i) wie Volasertib und BI2536 als hocheffektiv gegenüber Hoch-Risiko-Leukämien in unserem ex-vivo Hochdurchsatz-Screening identifizieren. Weitere Forschungsergebnisse zeigen, dass PLK1-i in Kombination mit Chemotherapeutika synergistische, apoptotische Effekte in Leukämiezellen auslösen und die Entstehung resistenter Klone verhindern können. In diesen Zusammenhang könnte sich die Kombination mit histone- deacetylase Inhibitoren (HDAC-i) als erfolgsversprechend abzeichnen, da diese an sogenannten epigenetischen Verwundbarkeiten in KMT2A-r Leukämien ansetzen können. Außerdem konnte die ZNS-Gängigkeit von PLK1-i und HDAC-i mehrfach nachgewiesen werden, was die Therapie der KMT2A-r Säuglings-ALL in Kombination mit Blinatumomab in Zukunft nachhaltig verändern könnte. Im Zuge dessen zielt diese Studie darauf ab, (1) die Wirksamkeit von PLK1-i in einem einzigartigen CRISPR-Cas-generierten KMT2A-AFF1 BCP-ALL-Modell, welches kürzlich im Labor von Prof. A. Roy (Oxford, UK) etabliert wurde, zu evaluieren, (2) Hochdurchsatz-Screenings durchzuführen, um potenzielle Kombinationspartner (z. B. HDAC-i u.a.) zu identifizieren, und (3) die Wirkmechanismen der erfolgsversprechenden Verbindungen zu untersuchen. Letztendlich sollen neuartige Therapieansätze für Säuglings ALL mit KMT2A-r und ZNS-Beteiligung evaluiert werden, um die Prognose dieser Hochrisiko-Gruppe zu verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Professorin Dr. Anindita Roy