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Projekt
Molekulare Mechanismen und funktionelle Relevanz der Bildung neuroepithelialer Schaltkreise im Darm
Antragsteller
Professor Dr. Thomas Worzfeld
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 564756572
Darm und Gehirn sind eng miteinander verbunden und kommunizieren bidirektional über die „Darm-Gehirn-Achse“. Diese ist nicht nur von zentraler Bedeutung für die Funktion des Gastrointestinaltrakts, sondern steuert auch das Verhalten. Darüber hinaus spielt sie eine entscheidende Rolle bei einer Vielzahl von Erkrankungen, insbesondere bei metabolischen Erkrankungen wie Adipositas und Typ-2-Diabetes. Daher stellt die Darm-Gehirn-Achse einen vielversprechenden Ansatzpunkt für innovative Therapien dar. Kürzlich wurde in Mäusen eine bisher unbekannte Verbindung zwischen Darm und Gehirn identifiziert, die Informationen über den Darminhalt, insbesondere über oral aufgenommene Zucker, direkt und dadurch sehr schnell an das Gehirn weiterleitet. Dies geschieht durch spezialisierte Darmepithelzellen, sogenannte enteroendokrine Zellen, die als Sensoren fungieren und direkte heterotypische Zell-Zell-Kontakte mit vagalen senso-rischen Neuronen bilden, um mit dem Gehirn zu kommunizieren. Dieser neuroepitheliale Schaltkreis ist für das Verhalten, d.h. für die Auswahl von Nährstoffen, von großer funktioneller Bedeutung. Trotz dieser entscheidenden physiologischen Relevanz ist völlig unklar, wie die direkten Kontakte zwischen epithelialen enteroendokrinen Zellen und vagalen sensorischen Neuronen gebildet werden, und was die zugrundliegenden molekularen Mechanismen sind. Basierend auf unseren umfangreichen Vorarbeiten werden wir im beantragten Projekt die zentralen Regulatoren der Bildung neuroepithelialer Schaltkreise identifizieren. Dies erfolgt mit Hilfe von zelltypspezifischer, metabolischer Markierung der Proteome von enteroendokrinen Zellen und vagalen sensorischen Neuronen in vivo, gefolgt von Klick-Chemie, Affinitätsreinigung und Massenspektrometrie. Dieser Ansatz wird kombiniert mit Mikrofluidik-Chips und “Stripe assays”, zweidimensionalen Ko-Kulturen von enteroendokrinen Zellen und Neuronen einschließlich elektrophysiologischer Analysen, dreidimensionalen Ko-Kulturen von Darmorganoiden und Neuronen, ex vivo-Kulturen von Darmgewebe sowie pharmakologischen und genetischen Pertubationsverfahren in Mäusen. Darauf aufbauend werden wir die molekularen Programme in enterendokrinen Zellen und vagalen sensorischen Neuronen charakterisieren, die die Bildung neuroepithelialer Schaltkreise kontrollieren, und darüber hinaus die (patho-)physiologische Relevanz der Regulatoren neuroepithelialer Schaltkreise für den Metabolismus und das Verhalten von Mäusen untersuchen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
