Entschlüsselung der Mechanismen des Zellwettbewerbs in der embryonalen Entwicklung mittels Gastruloiden, krebsresistenter Spezies und humaner 3D-Modelle

• Antragsteller: Joshua David Frenster, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 565647416

Zellwettbewerb ist ein essenzieller Qualitätskontrollmechanismus in der frühen embryonalen Entwicklung, der sicherstellt, dass nur die fittesten Zellen bei der Bildung des Körpers beitragen, während suboptimale Zellen eliminiert werden. Dieser nicht-zellautonome Prozess beruht auf relativen Fitnessunterschieden zwischen lebensfähigen Zellen und führt zur Apoptose von Nachbarzellen mit geringerer Fitness, wodurch bis zu 35 % der Epiblastzellen entfernt werden. Trotz ihrer Bedeutung für die Entwicklung sind die Mechanismen, durch die benachbarte Zellen ihre Fitness kommunizieren und vergleichen, in Säugetieren weitgehend ungeklärt. Da p53 eine zentrale Rolle in der Fitnesswahrnehmung spielt, führt p53-Verlust zur Entstehung von „Superkompetitor“-Zellen, die an der Spitze des Zellwettbewerbs stehen und selbst gesunde Wildtyp (WT) Nachbarzellen zur Apoptose treiben. Während Zellwettbewerb in der Embryonalentwicklung auf den Beginn der Gastrulation (E6.5 in Mäusen) beschränkt ist, treten ähnliche Mechanismen in der Tumorigenese erneut auf – entweder als tumorsuppressive Barriere oder als von Krebszellen gekapertes System zur Eliminierung benachbarter Gewebe. Ich habe vor Kurzem ein ESC-basiertes mosaikartiges 3D-Gastruloidmodell etabliert, um Zellwettbewerb in der Säugetierentwicklung zu erforschen. Bereits wenige p53KO-Zellen in WT-Gastruloide reichen aus, um eine Apoptose in den WT-Nachbarzellen mit erheblichem Effekt auszulösen – unabhängig von bisher vorgeschlagenen Wettbewerbsmechanismen und reguliert durch entwicklungsbiologische Programme. In meiner unabhängigen Forschungsgruppe werde ich dieses System nutzen, um die Signalwege und Oberflächenproteine zu identifizieren, die den entwicklungsbedingten Zellwettbewerb vermitteln. Dazu führe ich einen hochdurchsatzfähigen SurfaceOme-CRISPR-Survivor-Screen in Gastruloiden durch, ergänzt durch einen pharmakologischen Screen und eine in silico Meta-Analyse zeitaufgelöster Transkriptom-Daten (Aim 1). Darüber hinaus werde ich die evolutionäre und mechanistische Beziehung zwischen Zellwettbewerb und Krebsresistenz untersuchen, indem ich Gastruloide von krebsresistenten Spezies wie Nacktmullen und Elefanten generiere (Aim 2). Schließlich werde ich das erste humane 3D-Modell des Zellwettbewerbs unter Verwendung naiver humaner Gastruloide etablieren, um Interaktionen zwischen WT- und lebensfähigen aneuploiden Zellen zu analysieren und Einblicke in Fehlerkorrekturmechanismen der menschlichen Entwicklung zu gewinnen (Aim 3). Dieses Projekt wird unser Verständnis der zellulären Kommunikationsmechanismen im entwicklungsbedingten Zellwettbewerb erweitern und gleichzeitig neue Erkenntnisse zur Regulation dieser Prozesse in krebsresistenten Spezies und der menschlichen Biologie liefern. Die Ergebnisse werden sowohl für die Grundlagenforschung als auch für translationale Ansätze von großer Bedeutung sein und Einfluss auf die Entwicklungsbiologie, die Krebsforschung und die menschliche Gesundheit haben.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen