Die Bedeutung Medikamenten-induzierter Immunopeptidom-Veränderungen für die Eliminierung der Resterkrankungen bei akuter myeloischer Leukämie

• Antragstellerin: Dr. Annika Stephanie Nelde
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 565858756

Antitumor T-Zell-Antworten spielen eine wichtige Rolle bei der Immunkontrolle der Resterkrankung der akuten myeloischen Leukämie (AML). Eine wirksame Immunkontrolle erfordert funktionelle tumorspezifische T-Zellen sowie robust präsentierte Antigene, genauer tumorassoziierte HLA-präsentierte Peptide, auf den Tumorzellen. Während diverse Krebsmedikamente entwickelt wurden, um die T-Zell-Antwort zu verbessern (z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren), ist wenig über den Einfluss von Krebsmedikamente auf die Präsentation von Tumorantigenen bekannt. In den letzten Jahren wurden neue Tumorantigene basierend auf der massenspektrometrischen Untersuchung des Immunopeptidoms, der Gesamtheit der natürlich präsentierten HLA-Liganden, identifiziert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass sich die Wirkungsweise eines Arzneimittels direkt im Immunopeptidom widerspiegelt, was zu behandlungsassoziierten HLA-Liganden führt, die vielversprechende Ziele für die Entwicklung kombinatorischer Immuntherapien zur Eliminierung von residualen posttherapeutischen Tumorzellen darstellen könnten. In diesem Projekt wird die Antragstellerin die Wirkung von DNA-Methyltransferase (DNMT) Inhibitoren, sogenannten hypomethylierenden Substanzen auf das Immunopeptidom von AML untersuchen. Für diese Substanzen wird eine immunmodulierende Wirkung angenommen, die auf der Induktion von stillgelegten Genen und der Erhöhung der genomischen Instabilität beruht. Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung neuartiger kombinatorischer Therapien, bei denen diese Medikamente mit immuntherapeutischen Ansätzen kombiniert werden, um über spezifische Medikamenten-induzierte Antigene residuale AML-Zellen zu eliminieren. Dafür wird die Antragstellerin die Medikamenten-induzierte Veränderungen des Immunopeptidoms von posttherapeutisch verbliebenen AML-Zellen untersuchen. Um die Medikamenten-induzierten Veränderungen mechanistisch mit der Wirkungsweise des Medikaments zu verknüpfen, werden die Immunopeptidom-Daten mit mRNA-Sequenzierungs-Daten kombiniert. Diese Multi-omics-Analysen ermöglichen die Charakterisierung von Medikamenten-induzierten Antigenen, einschließlich behandlungsinduzierter, nicht mutierter Peptide, kryptischer Peptide aus nicht-kanonischen Transkripten und Neoepitopen. Im nächsten Schritt wird untersucht, ob diese Antigene Tumor-gerichtete T-Zell-Antworten vermitteln und die T-Zell-basierte Immunkontrolle bei behandelten AML-Patienten beeinflussen. Schließlich werden kombinatorische Therapieansätze in vivo mit behandlungsassoziierten Peptid-basierten Impfstoffen zur Eliminierung von residualen Leukämiezellen nach der medikamentösen Behandlung im Mausmodel untersucht. Dieses Projekt wird nicht nur den Mechanismus der durch DNMT Inhibitoren induzierten Immunkontrolle aufklären, sondern legt auch die Grundlage für die klinische Evaluierung kombinatorischer Medikamenten-induzierter Peptid-basierter Immuntherapien zur Eliminierung residualer post-therapeutischer Leukämiezellen bei AML-Patienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen