Vergleichende Pathophysiologie der exzessiven Fgf23 Sekretion in Hyp- und CKD-Mäusen

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Baumbach; Professor Dr. Axel Karl Walch
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 565905120

Übermäßige Sekretion des aus dem Knochen stammenden Hormons Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23 (FGF23) charakterisiert nicht nur renale Phosphatverlusterkrankung wie X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH) sondern auch chronische Niereninsuffizienz (chronic kidney disease, CKD). Obwohl die Mechanismen, die zur Hypersekretion von FGF23 noch umstritten sind, gilt es als erwiesen, dass die FGF23-Blutspiegel ein unabhängiger Risikofaktor für Krank-heitsprogression und Mortalität bei CKD sind. Eine zentrale Frage hierbei ist warum? XLH ist die häufigste vererbte Phosphatverlusterkrankung beim Menschen. Das murine Homolog dieser Erkrankung ist Hyp (Hypophosphatämie). XLH-Patienten und Hyp-Mäuse sind durch Loss-of-Function- Mutationen im PHEX-Gen (Phosphate-regulating endopeptidase homolog, X-linked) charakterisiert. Durch wenig verstandene Mechanismen führen PHEX-Mutationen zu einer Hypersek-retion von FGF23. Das zentrale Ziel dieses Antrags ist es, in einem vergleichenden Ansatz Hyp und CKD-Mäuse zu nutzen, um die Regulation der Fgf23-Sekretion und die pathophysiologischen Folgen einer FGF23-Hypersekretion besser zu verstehen. Unsere vorläufigen Daten aus CKD-Mausmodellen haben gezeigt, dass die FGF23 Hypersekretion die Aktivierung von pro-inflammatorischen Signalwegen in der geschädigten Niere treibt. Wir werden in einem vergleichenden Ansatz Hyp-Mäuse als Modell für FGF23-Überschuss mit normaler Nierenfunktion und 5/6-nephrektomierte CKD-Mäuse als Modell für FGF23-Überschuss mit eingeschränkter Nierenfunktion verwenden, um die beiden Schlüsselfragen anzugehen: 1) was treibt die erhöhte FGF23-Sekretion im Knochen von Hyp- und CKDMäusen? und 2) was sind die Mechanismen des maladaptiven FGF23-Signalings in der geschädigten Niere von CKD-Mäusen? In beiden Mausmodellen werden wir die FGF23-Sekretion durch dietätische Maßnahmen modulieren und die FGF23-Wirkung durch akute, Anti-FGF23-Antikörper-vermittelte Inhibition. Das Projekt verwendet einen vergleichenden Multi-Omics-Ansatz unter Nutzung von Spatial transcriptomics und Spatial metabolomics und basiert auf einer Kombination der Expertisen von Reinhold Erben in der FGF23/Klotho-Biologie, von Axel Walch in Spatial metabolomics und von Jan Baumbach in der computergestützten Systemmedizin. Der Innovationsgrad und die Relevanz des Projektes sind sehr hoch. Die Anwendung von Spatial genomics in Knochenkryoschnitten für Fragen der FGF23-Biologie ist wegweisend und es gab noch nie eine umfassende und vergleichende Integration von Daten auf genomischer, transkriptomischer, proteomischer und metabolomischer Ebene in Knochen und Nieren von Hyp- und CKD Mäusen in Verbindung mit einer akuten Inhibition des FGF23- Signalwegs. Wir sind sicher, dass das Projekt wichtige Entdeckungen mit großem translationalen Potenzial und mit großen wissenschaftlichen und gesellschaftlichen Auswirkungen liefern wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Kooperationspartner: Professor Dr. Reinhold Erben