Aufklärung der mechanistischen Grundlagen der durch Autoantikörper ausgelösten selektiven GM-CSF-Signalübertragung

• Antragsteller: Professor Dr. Jacob Piehler
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 565928191

Der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF) ist ein Zytokin mit wichtigen Funktionen in der Hämatopoese und Immunität, dass insbesondere die Differenzierung und Aktivität innerhalb der gesamten myeloischen Zelllinie reguliert. Während GM-CSF bereits erfolgreich zur Behandlung von Patienten mit gestörter Hämatopoese eingesetzt wird, wurde eine übermäßige GM-CSF-Aktivierung bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Zytokin-Release-Syndrom festgestellt. Die in klinischen Studien erprobten Anti-GM-CSF-Antikörper sind zwar wirksam, werfen jedoch Sicherheitsbedenken auf, darunter das Risiko einer Alveolarproteinose und einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen. Dies unterstreicht den Bedarf an selektiveren therapeutischen Ansätzen, die wesentliche GM-CSF-Funktionen erhalten und gleichzeitig eine Überaktivierung abmildern. Interessanterweise hat der taiwanesische Partner dieses Projekts einzigartige monoklonale Autoantikörper (mAbs) identifiziert, die von Kryptokokkose-Patienten stammen und die GM-CSF-Signalübertragung modulieren, indem sie selektiv nur eine Untergruppe der nachgeschalteten Signalwege hemmen, was zu weniger aggressiven zellulären Reaktionen führt. Der deutsche Partner hat mit Hilfe von Einzelmolekül-Bildgebungsverfahren an lebenden Zellen festgestellt, dass diese mAbs die GM-CSF-induzierte Rezeptor-Heterodimerisierung in der Plasmamembran verringern, aber nicht aufheben, wahrscheinlich durch Verringerung der Bindungsaffinität des Agonisten an die gemeinsame Beta-Rezeptor-Untereinheit (βCR). Ziel des Projekts ist es, die biophysikalischen Mechanismen aufzudecken, die dem GM-CSF-Targeting durch diese auto-mAbs zugrunde liegen, die Auswirkungen auf die selektive Aktivierung von Signalwegen aufzuzeigen und GM-CSF-Agonisten mit Rezeptorbindungseigenschaften zu entwickeln, die die von den auto-mAbs ausgeübte Modulation nachahmen. Zu diesem Zweck wird der taiwanesische Partner die biologischen Auswirkungen der auto-mAbs auf die GM-CSF-Signalübertragung in primären myeloischen Zellen untersuchen, Veränderungen in der entzündlichen Chemokinproduktion identifizieren und die Auswirkungen auf die Differenzierung und Aktivierung von Monozyten bestimmen (Ziel 1). Der deutsche Partner wird Fluoreszenzmikroskopie unter Verwendung von markiertem GM-CSF und auto-mAbs einsetzen, um den Zusammenbau, die Dynamik und die Endozytose von Rezeptoren zu untersuchen (Ziel 2). Auf der Basis dieser Erkenntnisse werden die Partner rationale Mutationen in die βCR-Bindungsstelle von GM-CSF einführen, um die On- und Off-Raten an der Zelloberfläche zu modulieren und die veränderten biologischen Funktionalitäten in zellulären Systemen zu validieren (Ziel 3). Die Erkenntnisse aus diesen Studien werden ein vertieftes Verständnis der Signalplastizität der GM-CSF-Signalachse liefern, und als Leitfaden zum Design von GM-CSF-Agonisten mit selektiveren Funktionen für zielgerichtete therapeutische Anwendungen dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Taiwan
• Partnerorganisation: National Science and Technology Council (NSTC)
• Kooperationspartner: Professor Dr. Cheng-Lung Ku