Antikörperkonstrukte mit vollständiger Zielzellrestriktion für die kombinierte Modulation von T Zell Signal 1 und -Signal 2 zur Stärkung der Immunität gegen Krebs

• Antragsteller: Professor Dr. Helmut Rainer Salih
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 565950454

Die T Zell-basierte Immuntherapie ist zu einem Eckpfeiler der onkologischen Therapie geworden. Physiologisch regulieren zwei verschiedene Signale die Aktivierung von T Zellen: „Signal 1“ wird durch den T Zell-Rezeptor/CD3-Komplex (TCR/CD3) vermittelt. Sogenannte „Zweitsignale“ über kostimulatorische Rezeptoren wie CD28 bzw. inhibitorische Immuncheckpoints wie PD-1 verstärken oder hemmen dann die T Zell-Aktivierung und bestimmen so, ob eine suffiziente Immunantwort ausgelöst wird oder nicht. Der klinische Erfolg der Checkpoint-Inhibition verdeutlicht das Potenzial der Modulation von Zweitsignalen für die T Zell-Immunität. Mittlerweile sind auch bispezifische Antikörper (bsAbs), die CD3 stimulieren (bsAbCD3), in der Krebsbehandlung etabliert. Es ist jedoch lange belegt, dass Signalübertragung über den TCR/CD3-Komplex bei fehlender Kostimulation zu Erschöpfung von T Zellen führt. Aktuell erfährt deshalb die Entwicklung von CD28-kostimulierenden bsAbs (BiCos) ein erhebliches Interesse, und kombinatorische Konzepte aus bsAbCD3 und BiCos werden aktuell präklinisch und in frühen klinischen Studien untersucht. Während solche kombinatorischen Konzepte die Limitationen von bsAbCD3 überwinden könnten, geht die Anwendung von zwei verschiedenen Antikörperkonstrukten mit längeren Entwicklungszeiten und entsprechend höheren Kosten einher und ist für Ärzte und Patienten gleichermaßen herausfordernd. Entsprechend wäre es vorteilhaft, Signal 1 und 2 für T Zellen in einem Konstrukt bereitzustellen, einem trispezifischen Antikörper. Bisher konzipierte trispezifische Antikörper weisen jedoch ein kritisches Problem auf: den Verlust der zielzellrestringierten Aktivität. Üblicherweise induziert Crosslinking von Rezeptoren Signalübertragung, weshalb eine autokrine/parakrine Bindung der beiden im trispezifischen Konstrukt enthaltenen gegen CD3 und CD28 gerichteten Effektor-Komponenten zu Aktivierung der T Zellen führen kann, ohne dass das Tumorantigen gebunden ist. In Vorarbeiten haben wir trispezifische Konstrukte entwickelt, bei denen die gleichzeitige Bindung an CD3 und CD28 durch spezifische sterische Anordnung der Bindungskomponenten verhindert wird, was eine Zielzell-restringierte Wirkung ermöglicht (sTriCo). Unsere vorliegenden in vitro und in vivo Daten belegen weiterhin die im Vergleich zu bsAbCD3 überlegene Fähigkeit von sTriCos, anhaltende T Zell-Reaktivität zu vermitteln. Im Rahmen des geplanten Projekts sollen gegen die Zielantigene PSMA and CD276 gerichtete sTriCos durch Verwendung verschiedener CD3/TCR-Binder sowie den funktionellen Vergleich von kostimulierenden CD28- mit CD137- und OX40-Bindern optimiert und die zugrunde liegenden Signalwege identifiziert werden. Die verschiedenen Konstrukte werden in etablierten in vitro und Mausmodellen vergleichend charakterisiert. Ziel ist, neuartige trispezifische Antikörper mit einem günstigen Sicherheitsprofil und überlegener Effizienz zu entwickeln, und damit die T Zell-basierte Immuntherapie weiter zu optimieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen