Katecholaminerge Kontrolle im hippokampalen-präfrontalen Netzwerk während der Enkodierung, Speicherung und Extinktion des kontextabhängigen Furchtgedächtnisses

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Georg Köhr
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 565977806

Angst und Trauma können extrem langanhaltende Erinnerungen hervorrufen, die schwer zu löschen sind und deshalb Rückfälle verursachen. Das gilt für Mensch und Tier. Dennoch untersuchen die meisten Tierstudien die Enkodierung des Kurzzeit-Furchtgedächtnisses (1 Tag alt) und dessen Extinktion bereits einen Tag später, da das Langzeit-Furchtgedächtnis (4 Wochen alt) nur sehr schwer zu löschen ist. Dies ist wahrscheinlich auf unterschiedliche neuronale Mechanismen der Speicherung zurückzuführen. Das beantragte Projekt zielt darauf ab, neuronale Schaltkreise und molekulare Mechanismen in Mäusen zu identifizieren, die an der Enkodierung, Speicherung und Extinktion des kontextabhängigen Furchtgedächtnisses beteiligt sind. Um neuromodulatorische Mechanismen, die der Furchtkonditionierung und dem Extinktionslernen zugrunde liegen, kausal zu untersuchen, registrieren wir die Aktivität des Locus coeruleus und der ventralen tegmentalen Region mit Hilfe der Faserphotometrie. Gleichzeitig detektieren wir die Freisetzung der Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin mit selektiven Sensoren in dorsalen Subregionen des Hippokampus und des präfrontalen Kortex (CA1 und prälimbischer Kortex). Diese Regionen spielen bei Angststörungen unterschiedliche und komplementäre Rollen. Die sich abzeichnende räumlich-zeitliche Dynamik der Transmitterfreisetzung soll durch optogenetische Manipulation der neuromodulatorischen Regionen während der kontextabhängigen Furchtkonditionierung bestätigt werden. Die Aktivierung oder Hemmung der Transmitterfreisetzung, entweder global oder lokal in den jeweiligen Zielgebieten, wird zeigen wie sich Enkodierung und Speicherung von Kurzzeit- und Langzeit-Furchtgedächtnis unterscheiden. Darüber hinaus sollen elektrophysiologische Messungen im CA1-prälimbischen Netzwerk Signaturen des Kurzzeit- und Langzeit-Furchtgedächtnisses identifizieren und anschließend deren Veränderungen während der Extinktion untersuchen. Extinktion wird entweder direkt nach Abruf des Furchtgedächtnisses durchgeführt, um potentiell das Original-Furchtgedächtnis zu modifizieren oder erst einen Tag nach Abruf, dem Zeitraum erhöhter Gedächtnisstabilität. Die Extinktion eines stabilen Furchtgedächtnisses ist von besonderer translationaler Bedeutung. Wir werden das Extinktionsprotokoll durch Optogenetik optimieren, um eine robuste und langanhaltende Extinktion zu erreichen. Parallel durchgeführte elektrophysiologische Registrierungen werden zeigen, ob Extinktion ein neues Extinktionsgedächtnis generiert oder alternativ das ursprüngliche Furcht-Gedächtnis neu organisiert. Die erfolgreiche Verhinderung eines Rückfalls wird 30 Tage nach Extinktion im konditionierten Kontext getestet. Insgesamt untersucht dieses Projekt das Potenzial der Neuromodulation die Selektivität neuronaler Interventionen und damit deren therapeutische Wirksamkeit bei Angststörungen zu verbessern. Dieses Projekt könnte dazu beitragen, Behandlungsstrategien für Angststörungen beim Menschen zu optimieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen